肿瘤综合治疗的策略和计划

第六节　肿瘤综合治疗的策略和计划

近40多年来肿瘤的治疗已进入综合治疗的时代，即根据病人的机体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围（分期）和发展趋向，合理地、有计划地综合应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率和改善病人的生活质量。这里讨论综合治疗的原则、策略及方法，并着重对乳腺癌、骨肉瘤、大肠癌、胃癌、食管癌和肺癌等常见肿瘤近年来综合治疗的进展和前景进行讨论。

一、综合治疗的定义

1958年中国医学科学院肿瘤医院制定了以综合治疗为模式的肿瘤治疗方向。今天，综合应用现有的可能方法诊断、防治肿瘤已经深入人心，为广大国际国内学术界所接受，但在当时还是难能可贵和具有远见的。吴桓兴是一位放射肿瘤学家，金显宅和李冰则是外科肿瘤学家，但他们共同支持和创建了一个正在发展中的幼稚学科——内科肿瘤学。当时，他们已经清楚地认识到药物治疗将成为肿瘤治疗中不可缺少的重要手段之一。根据两位前辈讨论肿瘤综合治疗的想法写下了以下定义“根据病人的机体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划地合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率”。

这是重视病人机体和疾病两个方面，并且不排斥任何有效方法，而且目的明确，即“较大幅度提高治愈率”的全面定义。对我们的临床实践有重要指导意义。当然，随着时代的发展还需要不断补充，我相信，如果他们两位仍然在世，一定会同意在综合治疗的目的中加入不但提高治愈率，而且应当改善病人的生活质量。迄今，国际肿瘤学界虽然多数同意综合治疗的结果在多数肿瘤中优于单一治疗。如Abeloff等的专著《临床肿瘤学》中已有综合治疗的一章，在日本将综合治疗称为多学科治疗或集学治疗，都是指各个学科互同学习、补充，共同配合争取把病人治疗得更好的意思。很多研究单位和医院在学科以外还有综合治疗组或研究组。可以不夸张地说，在临床肿瘤学中多数重大进展都和综合治疗分不开。但在很多标准参考书，如DeVita等的“Principles & Practice of Oncology”和日本的《临床肿疡学》尚未有专门的章节。因此充分发挥中医辨证论治、扶正祛邪的指导思想和我国在这一方面的传统，提高综合治疗的水平从而对世界医学作出贡献是大有可为的。

二、肿瘤综合治疗的原则和计划

我们强调合理地、有计划地，就是强调要事先多商量讨论，充分估计病人最大的危险是局部复发还是远处播散，辩证论治，最大限度地做到合理安排，给病人带来裨益。

在肿瘤的治疗中综合治疗已经愈来愈占有重要的地位，由于肿瘤学者普遍重视开展综合治疗，使很多肿瘤的治愈率有了相当提高，而且有很多新的研究课题正在开展。

近年来由于新药的不断涌现，集落刺激因子、细胞因子、隔离环境、成分输血和其他支持治疗的发展，临床医生可以将以往的“常规剂量”提高数倍，从而使治愈率有相当幅度的提高。对以往制定的最适剂量也应重新加以评价。更重要的是，临床医生正在将实验研究的重大成果迅速地用于临床，而且在常见肿瘤甚至某些罕见肿瘤的治疗上也积累了丰富的经验。

从历史上来看，手术是第一种根治肿瘤的方法。对于某些局限性肿瘤，单用手术方法有时即可治愈。但很多病人单靠手术治疗不能防止肿瘤复发和远处转移；有些病人即使用了“超根治术”，也不能取得根治性疗效。如果手术合并放射或化学治疗，使很多肿瘤，即是姑息性手术也能取得较好的效果。放射治疗目前虽已能根治多种肿瘤，但还有一定的局限性，配合其他治疗方法，则疗效可有相当提高。化学治疗的发展历史较短，目前单独应用在多数肿瘤处于姑息性治疗的水平，但对于某些肿瘤已取得相当高的治愈率。因此多数学者认为，化疗正在从姑息治疗向根治水平过渡。但是化疗也有很大的缺点，它对肿瘤细胞的选择性抑制作用不强，全身用药毒性较大。祖国医学在调动机体的抗病能力、减轻其他治疗的副作用方面，有着独特的长处，但对肿瘤的局部控制作用一般较差。根据对肿瘤免疫学的认识，多种生物反应调节剂（BRM）正在临床试用，其作用属于0级动力学，即一定的免疫活性细胞或抗体可以消灭一定数量的细胞。与常用化疗药作用不同，它们多属于一级动力学，即仅能够杀灭一定比例的瘤细胞。人们寄希望于通过调节免疫功能消灭残存的数量不多的，然而也正是手术、放射或化学治疗难于解决的那些肿瘤细胞，从而在一定程度上提高治愈率。随着基因工程的发展，目前已有可能提供大量高纯度的各种细胞因子，特别是干扰素、白细胞介素和集落刺激因子，为肿瘤治疗开拓了新途径。特别令人鼓舞的是新的靶向治疗药物的出现使得生物治疗领域发生了根本的变化，某些靶向药物的疗效已经不逊色于传统的化疗，而且毒性相对较低。传统的观念受到挑战，靶向药物可以在综合治疗的早期就得到应用，或者与化疗同时使用，病人可以更早更多地从中获益。生物和靶向治疗已不再是常规治疗手段失败后的补救手段，而应与各种常规手段有机配合各起到自己的作用而完成综合治疗的总体任务。目前，正有多种生物靶向类新药进行临床研究，相信今后还会有大量的生物和靶向药物出现，疗效还会进一步提高。此外，化学预防甚至基因预防也已进入临床。

这些发展，促使人们认识到作为全身性治疗的内科治疗，在肿瘤治疗中的重要地位，也是当今临床肿瘤研究中最活跃的一个领域。合理、有计划的综合治疗已在相当多的肿瘤治疗中取得较好的疗效。近40年来综合治疗已经取代传统的单一治疗，而且在相当多的肿瘤中提高了治愈率。由于改善了对于肿瘤的全身性控制，使得某些病人即使有了播散仍可能治愈。在另一方面，也促进了肿瘤生物学的发展，促使我们对肿瘤的基因调控、生长和播散规律、异质性或不均一性（heterogeneity）、增殖动力学、耐药性（特别是多药耐药）、代谢分布等有了比较深入的认识。

综合治疗的主要原则有以下两点。

（一）目的要明确，安排的顺序要符合肿瘤细胞生物学规律

肿瘤治疗失败的主要原因可有三方面：一是局部治疗不彻底，或在不成功的治疗后局部复发；二是远处播散；三是机体免疫功能降低给肿瘤复发播散创造了有利条件。为此，处理病人时我们应首先明确以下三点。

1.病人的机体状况：特别是免疫和骨髓功能状况，与肿瘤的对比，即中医所说的正邪之间的对比。免疫功能低下有利于肿瘤发展，而肿瘤发展又会进一步抑制机体的免疫功能。所以，肿瘤病人尤其是晚期患者免疫功能的缺损通常是明显的。但在这种情况下，单靠扶正通常不易很好地控制肿瘤。中西医都认为正虚邪实的情况下，必须采取一定祛除肿瘤的措施。

在少见的情况下，我们可以看到正邪之间处于很脆弱的平衡状态。例如在低度恶性的淋巴瘤病人，机体的免疫功能还未受到严重的损伤，有时淋巴结增大，有时又可“自发”缩小。所以，很多学者主张可以小心观察等待肿瘤肯定发展时再治疗（所谓Watch&Wait）。这时，对有的病人单靠扶正也可使病情稳定相当长的阶段。另外还有些病人的肿瘤经过治疗后虽然并未完全消失，但通过扶正治疗患者可以长期带瘤生存，这说明正邪之间也是处于相对平衡的状态。

所以，我们可以将治疗过程归纳为：第一阶段尽可能除去肿瘤；此后进入第二阶段使病人体力各方面得到恢复，特别是着重重建病人的免疫和骨髓功能；以后视情况再进行强化治疗。治疗后同样还是需要不断提高病人的机体免疫状况。而在治疗肿瘤即在祛邪的同时，注意保护病人的机体特别是免疫和骨髓功能、肝肾功能也是十分重要的。

2.局限与播散：很多肿瘤相对说来比较局限，播散趋向很小，如前边我们说的皮肤癌。但也有很多肿瘤播散趋向明显，如小细胞肺癌、骨肉瘤和睾丸肿瘤等。因此，在确定病人治疗时一般应根据病人的病期即侵犯范围决定首先采取那一种治疗手段。但是，对于同一种或同一病期的病人也应具体分析局限与播散的问题，有些病人的肿瘤虽然表面上局限，但潜在播散可能很大，如年轻妇女的或妊娠哺乳期乳腺癌，即应考虑首先给予一定全身和局部控制，如术前化疗或照射，然后再手术，术后再采取相应的辅助化疗和预防性照射即比较容易成功。

3.治疗给病人带来的益处和负担：现有多数治疗如手术、放射、化疗和生物靶向治疗，由于具有一定副作用都会给病人机体带来相当负担。所以要充分衡量加一种治疗可能给病人带来的得失。很明显，有些年迈或虚弱的病人，以及肝等主要脏器功能不全的病人很难承受上述治疗，尤其是手术、大面积放疗及高剂量化疗，甚至一些生物治疗。相当多的中药也有一定副作用，在上述情况也需特别慎用。对于根治性治疗，目前已有明显趋向是应考虑对病人的机体和精神上的影响，而要求尽可能保留病人的器官。例如在很多肿瘤中心已愈来愈少作乳腺根治术，有很多单位已经选用在保证根治乳腺癌的同时重建乳腺，以保留好的外观；头颈部毁容的手术也逐渐为小手术加放射取代。对骨肉瘤也很少作截肢术而用植入义骨以保留功能。在姑息治疗时，充分权衡给病人带来的得失更为重要。有时大面积照射和高剂量化疗会给病人带来相反的效果，使病人肿瘤播散更快。

（二）安排要合理

在充分衡量正邪之间、局限与播散及权衡的情况下，如何制定合理、有计划的综合治疗方案也很重要。这需要通过多学科的医生充分讨论协商。对于某些肿瘤，局部控制相对是主要问题。例如皮肤肤癌局部治疗包括手术切除、放疗或化疗（如氟脲嘧啶、秋水仙油膏、皮癌净等）都可将其治愈。这样就没有必要再加用其他治疗，如扩大切除或预防照射都是不必要的。在另一些情况下，如绒毛膜上皮癌、骨肉瘤、小细胞肺癌等，虽尽量扩大切除或照射，都不能消除远处播散的可能。因此，必须采取必要的全身措施，才能达到根治的目的。还有一些肿瘤，如多发性骨髓瘤、白血病和某些恶性淋巴瘤，多数在诊断时即属全身性，所以化疗是首选的治疗方法。而一些以局部复发为主要问题的肿瘤，如中枢神经系统肿瘤、头颈部癌，辅助放疗可在一定程度上提高手术治疗的治愈率。即使是同一种肿瘤，也需要根据不同发展阶段和趋向，估计局部与播散那一个可能最大，从而采取适当有效的治疗措施。例如，乳腺癌在迅速发展阶段不宜贸然手术，而应先用放射或化疗，待肿瘤相对稳定后再施行手术。多数早期癌，单独手术即可治愈，过分的放疗或化疗反而有害。另一方面，有些晚期直肠癌、卵巢癌经化疗或放疗取得一定程度的控制后，如能手术切除则可以提高治愈率。从免疫学角度来看，肿瘤发展迅速，说明机体免疫处于抑制和“麻痹”状态，手术后无疑地易发生播散。而若经过其他治疗措施，待肿瘤稳定后再手术，则播散机会将大大下降。

三、综合治疗的几种模式

综合治疗的模式如表1.1所示。

表1.1　综合治疗模式

（一）辅助放化疗

对于比较局限的肿瘤先手术，以后根据手术情况加用放疗及/或化疗。乳腺癌就是成功的例子，有淋巴结转移的病人，应进行预防性照射（如锁骨上和内乳区，同时也需要辅助化疗）。就是没有淋巴结转移的T₁、T₂病人，如果有播散趋向（如年轻、发展快，病理检查低分化，淋巴管或血管有瘤栓、癌周细胞反应不佳等），也都应给术后化疗，以提高治愈率Ⅰ期乳腺癌病人术后进行三苯氧胺治疗，不但可以提高治愈率，而且可以降低对侧发生乳腺癌的机会。正是由于有了综合治疗，Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌的治愈率不但有了提高，而且术后病人的生活质量也有改善。

（二）术前放化疗

对于局部肿块较大或已有区域性转移的病人可先作内科治疗或放疗，以后再行手术。有些肿瘤局部分期较晚但尚无远处转移的病人，一个较小的手术与放射综合常可取得良好疗效和较佳生活质量。晚期的乳腺癌病人近年有人尝试先行化疗，局限以后再作手术，术后再根据情况进行放疗和/或化疗。这样在相当程度上可以提高治愈率。这方面的工作虽然很多年来已有人开展，尤其对骨肉瘤、睾丸肿瘤和卵巢癌几乎已经成为常规方法。骨肉瘤尽管可通过截肢局部切除，但多数学者均主张先作术前化疗，以后再手术，这样可使治愈率明显提高。不能手术，甚至已有转移的睾丸和卵巢肿瘤在化疗和/或放疗后手术业已证明可以提高治愈率。美国学者通过术前化疗治疗非小细胞肺癌，5年治愈率可达44%，引起广泛兴趣。但提出先期化疗是1980年代由意大利Bonadonna提出的。随后欧美国家对乳腺癌、食管癌、胃癌、大肠癌和非小细胞肺癌开展了随机对比研究，使之成为热门课题，在一定程度上代表了一种新的趋向。

此外，有的肺鳞癌患者可能伴有肺不张及感染，甚或伴有肺门/纵隔淋巴结增大，这样的患者也可先作放射治疗使支气管通畅，引流好转，肺炎消失后再手术。我们的经验是这类患者纵隔淋巴结肿大并不一定意味着转移，因为炎症同样可以引起淋巴结炎而肿大。对少数患者开展这样的治疗，在手术后根据情况进行纵隔淋巴区照射及化疗，同样可得治愈。

（三）通过化疗和/或放疗使不能手术的病人变为可以手术

成功的例子已有很多，前已介绍睾丸和卵巢肿瘤。另一个比较突出的例子是小细胞肺癌，国内外众多的经验都说明在化疗后手术能够提高治愈率。这可能是由于：切除那些耐药的肿瘤细胞，减少复发；在混合癌，切除可能存在的其他成分，降低复发机会；降低放射治疗后放射性肺纤维变。我们相信，随着其他治疗手段疗效的提高，肿瘤外科的基本原则（即对于能彻底切除的患者尽量作根治性切除，其他患者不要贸然手术）将会不断被打破。但会使手术的适应证扩大，手术范围缩小，治愈率提高，有时为了解除病人放化疗后引起的并发症，如放疗后的肠狭窄梗阻，瘢痕挛缩导致的肢体运动障碍，化疗引起的肠麻痹等，在必要时亦可施行手术。

（四）放疗和化疗综合

不能手术病人放疗和化疗的安排，多数学者主张最好先作化疗，或化疗与放疗同时进行。因放疗后的纤维化引起血管闭塞使化疗药物很难进入。但在有些情况下如上腔静脉转移、颅内转移和骨转移等，为了尽快缓解病情也可先作放疗。内分泌治疗在乳腺癌的综合治疗中占有一定地位，特别是绝经后ER/PR阳性的病人目前已有作为术前治疗的研究，在局部晚期或已有转移的病人在综合治疗中可取得较好疗效。

（五）生物及靶向治疗的应用

由于目前除在个别病例外尚无资料证明生物疗法单用可以治愈晚期癌症，所以多作为辅助应用。在这方面近年来已经有了一定成果。我们应用扶正中药辅助放疗/化疗治疗乳腺癌、子宫颈癌和小细胞肺癌，应用香菇多糖配合化疗治疗晚期胃癌，不但可以减少不良反应，而且可以提高远期效果。已知很多抗肿瘤药具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。此外，还发现很多不属于常用抗肿瘤药也具有诱导凋亡的作用如熊果酸，分化诱导剂如维甲酸类。

近年来，随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，人们称之为“靶向治疗（targeted therapy）”。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体（EGFR）阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，这些药物的单独应用或配合化疗近几年被认为是一大突破。

1998年美国发表了针对乳腺癌细胞核内Her-2基因过度表达而研制的单克隆抗体Herceptin在晚期乳腺癌单用和与化疗联合的疗效，Herceptin和紫杉醇合用使有效率和生存时间提高一倍。2005年，新英格兰医学杂志发表2篇研究论文，说明Her-2阳性早期乳腺癌妇女术后应用Herceptin加紫杉类使乳腺癌复发风险下降46%～52%，死亡风险下降1/3，成为靶向治疗作为术后辅助治疗的突破。由于发现其他腺癌也有Her-2的过度表达，人们对Herceptin寄予很大希望。同时受到重视的还有针对B细胞表面CD20受体的单克隆抗体美罗华配合化疗治疗淋巴瘤的结果。近年来美国FDA连续批准6个单克隆抗体上市，这无疑是临床医学制药领域中的巨大突破。如表1.2所示。

抗血管生成剂在体内可以阻断对肿瘤生长十分重要的血液供应，使肿瘤不能在体内播散。这类药物最大优点之一是它不会产生肿瘤耐药，在联合化疗中十分有利。我国发展的血管内皮抑素（恩度）已经过批准上市作为肺癌化疗的辅助药物。另一令人重视的是从人参中提取的有效成分Rg3，也有提高化疗疗效的作用。此外，还有很多中药都具有对抗肿瘤新生血管的作用，包括姜黄素、青蒿琥酯、熊果酸、苦参碱、茶多酚、灵芝多糖、红素、云芝多糖等，值得进一步研究。

表1.2　已经批准的抗肿瘤单克隆抗体

正常细胞的生长、分化和生理功能很多是通过接受来自细胞外的各种信号来协调实现的。多数情况下肿瘤细胞中存在着某些细胞信号传导的过度活跃，或正常信号分子过度表达，理论上可通过阻断过度激活的细胞信号传导途径，或抑制过度表达的信号分子的方法，使肿瘤细胞生长速度减慢，直至接近正常细胞水平。阻断方式除了前述的采用特异性单抗类药物与胞外受体结合使之失活外，还可以在胞内多个环节阻断信号传导，最成功的例子是作用于细胞内酪氨酸激酶的一些小分子抑制剂，如Imatinib、Gefitinib、Erlotinib。这些药物的抗肿瘤作用可能通过抑制肿瘤细胞损伤修复、细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡、抑制血管生成等而实现。除了酪氨酸激酶抑制剂以外，还有其他作用在血管生成、蛋白酶体等的多种小分子药物正在研究中，少量已获批上市，如表1.3所示。2006年ASCO年会上几组资料报告了另一酪氨酸激酶抑制剂Lapatinib的结果。此药对Her-2阳性，接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌有一定疗效；还有人报道对Her-2过度表达的炎性乳腺癌的以及有颅内转移的病人有效。

目前认为实体瘤的信号传导是一个复杂的、多因素的蛋白网络系统，抑制单一信号传导往往不足以遏制肿瘤的进展。临床试验结果显示，多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，多靶点联合阻断信号传导是肿瘤治疗和药物开发的发展方向。

我们相信随着临床经验的积累、治疗策略和用药艺术的提高，靶向治疗在综合治疗中的地位必然会有所提高，尤其是多靶点肿瘤信号传导抑制剂将在±肿瘤的治疗中扮演越来越重要的角色。

表1.3　FDA业已批准上市的信号传导药物

（杨　青　张居卫　宋立梅　王正鸾　朱炳华　宋振玉　刘丽丽　姜　艳　张　萍）