第七节 急性白血病
【概述】
白血病是造血组织中某一血细胞系过度增生，并浸润到其他组织和器官，从而产生一系列临床表现，是我国最常见的小儿恶性肿瘤。男性发病率高于女性，以急性白血病为主，占90%～95%，其中70%为急性淋巴细胞白血病。白血病病因尚未完全明了，可能与病毒感染、物理和化学因素、电离辐射或遗传素质有关。
根据增生的白细胞种类的不同，急性白血病可分为急性淋巴细胞白血病（急淋，ALL）和急性非淋巴细胞白血病（急非淋，ANLL）两大类。分型常采用形态学（M）、免疫学（I），细胞遗传学（C）即MIC分型，有条件时作分子生物学融合基因检测（M），即MICM分型。此外，根据与白血病预后相关的危险因素，进行临床危险度分型。以上分型能更准确诊断和评估预后，有利于疾病的个体化治疗。
1．病因 白血病的病因和发病机制尚不完全清楚。3种环境因素已被认为与白血病发病有关，即电离辐射、化学物质和病毒。遗传因素可能是致病的辅因子，一些其他血液系统疾病也可发展为白血病。
（1）电离辐射 母亲在怀孕期有X射线照射史者，孕前父亲X射线照射次数增加者，儿童白血病的危险性增加。
（2）化学因素 苯致白血病作用已经肯定，抗肿瘤药中烷化剂（如氮芥、苯丁酸氮、芥环磷酰胺、白消安等）可引起继发性白血病，特别在淋巴瘤或免疫系统缺陷的肿瘤中多见。乙双吗啉致白血病作用近年报道甚多，该药是亚乙胺的衍生物，具有极强的致染色体畸变的作用。氯霉素、保泰松亦可能有致白血病作用。化学物质所致的白血病，多为急非淋白血病。其他可导致白血病的因素有汽油、有机溶剂、杀虫剂、染发剂、砷剂、涂料等。
（3）致癌病毒 由病毒引起的人类白血病仅见于成人T细胞白血病（ATL）：它是由人类T淋巴细胞病毒－Ⅰ（HTLV－Ⅰ）所引起。该病毒是C型RNA反转录病毒，可通过性传播、血液制品横向传播，也可由母亲纵向传给子代。
（4）遗传因素 同卵孪生子女中，1人患了急性白血病，另1人患白血病的机会比正常人高25%，而且所患的白血病为同一类型。先天性疾病与白血病的关系也比较密切。如先天性愚型（Down综合征）常易发生白血病，其急性白血病的发病率比正常人高20倍。
（5）血液病 某些血液病最终可能发展为急性白血病，如慢粒白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。
2．临床特征 各型急性白血病的临床表现基本相同，主要表现如下。
（1）一般表现感染性发热、进行性加重性贫血和出血三大症状。出血以皮肤淤斑、淤点和黏膜、鼻出血、齿龈出血多见，亦可表现为消化道出血和血尿。
（2）白血病细胞浸润引起的症状和体征
1）肝、脾、淋巴结肿大 纵隔淋巴结肿大可出现呛咳、呼吸困难和静脉回流受阻。
2）骨和关节浸润 表现为骨、关节疼痛，胸骨压痛。
3）中枢神经系统浸润 常见头痛、呕吐、惊厥、嗜睡、昏迷；可出现脑膜刺激征、脑神经麻痹等，多见ALL，脑脊液检查可确诊。
4）睾丸浸润 为无痛性肿大、触痛，阴囊皮肤可呈红黑色。
5）肾脏浸润 可表现肾肿大、蛋白尿、血尿或多饮多尿等；心脏浸润表现心脏扩大、心包积液和心力衰竭等；胃肠道浸润可引起食欲减退、腹痛、腹泻、出血。
6）绿色瘤 系白血病细胞浸润眶骨、颅骨、胸骨、肋骨或肝、肾、肌肉等，在局部呈块状隆起所形成，是急性粒细胞白血病的一种特殊类型。
（3）实验室检查
1）外周血象 白细胞计数增高、正常或减低，分类可见数量不等的原始及幼稚细胞（原、幼淋，原、幼粒或幼单细胞）或未见原、幼淋巴细胞；血红蛋白及红细胞计数降低，血小板减少，网织红细胞数大多较低。
2）骨髓象 典型的骨髓象为该类型白血病的原始及幼稚细胞明显增生或极度增生，少数呈增生低下，一般白血病细胞（原始＋幼稚）＞0．30，幼红细胞和巨核细胞减少。是明确诊断及评定疗效的重要依据。
3．急性淋巴细胞白血病的分型
（1）形态学分型 按FAB分型标准分为L1、L2和L3型。
（2）免疫分型 分为T系急性淋巴细胞白血病（T－ALL）和B系急性淋巴细胞白血病（B－ALL），此外，尚有伴髓系标志的ALL（My＋－ALL）。
（3）细胞遗传学分型 染色体数量改变及染色体核型改变。
（4）临床危险度分型 临床危险度分型分为3型。
1）高危型ALL 具备下述1项或多项危险因素者：①年龄＜12个月的婴儿白血病；②诊断时外周血白细胞计数≥100×109/L；③染色体核型为t（9；22）/BCR－ABL融合基因；t（4；11）/MLL－AF4融合基因；④泼尼松试验不良效应者（泼尼松每日60mg/m2诱导7d，第8天外周血白血病细胞＞1×109/L）；⑤初治诱导缓解治疗失败（标准化疗方案6周未获完全缓解）。
2）中危型ALL 具备以下任何1项或多项者：①年龄≥10岁；②诊断时外周血白细胞计数≥50×109/L；③诊断时已发生中枢神经系统白血病和（或）睾丸白血病；④免疫表型为T细胞白血病；⑤染色体数目为＜45的低二倍体，或t（12；21）、t（9；22）核型以外的其他异常染色体核型，或t（4；11）以外的其他MLL基因重排。
3）低危型ALL 不具备上述任何一项危险因素。
4．急性非淋巴细胞白血病的分型
（1）细胞形态学分型 按照FAB分型标准分为M1～M7型；M2～M5型各分二亚型。①原粒细胞白血病未分化型（M1）；②原粒细胞白血病部分分化型（M2）；③早幼粒细胞白血病（M3）；④粒－单核细胞白血病（M4）；⑤单核细胞白血病（M5）；⑥红白血病（M6）；⑦急性巨核细胞白血病（M7）。
（2）临床危险度分型
1）低危ANLL（LR－ANLL） 指M3、M2b、M4Eo及其他伴inv16者。
2）高危ANLL（HR－ANLL） ①诊断时年龄≤1岁；②诊断时WBC≥100×109/L；③染色体核型为t（9；22）、有BCR－ABL融合基因，t（4；11）、有MLL－AF4融合基因；④标准方案一个疗程不缓解。
3）中危ANLL（MR－ANLL） 非低危，又不具备高危因素者。
5．中枢神经系统白血病（CNSL） ①诊断时或治疗过程中脑脊液（CSF）中白细胞计数≥5×106/L（5/μl）。②同时在CSF沉淀制片标本中有形态学可确定的原、幼淋巴细胞。③有或无中枢神经系统症状或体征。④排除其他病因引起的中枢神经系统病变。
【防治】
1．治疗 急性白血病的治疗原则是：早诊断、早治疗。依据白血病类型选用不同的化疗方案，采用早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗；同时要早期防治中枢神经系统白血病和睾丸白血病，注意支持疗法。20世纪80年代以后，由于化疗的不断改进，急性白血病已不再被认为是致死性疾病，ALL5年无病生存率为70%以上；ANLL的初治完全缓解率亦已达80%，5年无病生存率40%～60%。为了使白血病患儿能获得更好的远期疗效，提高长期存活概率及存活质量，因此白血病患儿应尽可能到条件较好的、有儿童血液肿瘤专业的医院进行系统的规范诊治，不做无序的化疗。
（1）化学疗法 治疗程序依次是：诱导缓解治疗、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化治疗、维持治疗和维持治疗期间的强化治疗。
1）诱导缓解治疗 联合数种化疗药物，最大限度地杀灭白血病细胞，从而尽快达到完全缓解。ALL一般首选VDLP方案（长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、泼尼松），ANLL（除M3外）多采用DA［柔红霉素、阿糖胞苷（Ara－c）］或DEA［柔红霉素、阿糖胞苷、依托泊苷（VP16）或替尼泊苷（VM26）］方案。
2）巩固治疗 完全缓解后最大限度地杀灭微小残留白血病细胞，有效地防止早期复发。ALL一般首选CAM联合治疗方案，即环磷酰胺（C）、Ara－c（A）及6－巯基嘌呤（M）；ANLL常选用原诱导方案1～2个疗程。
3）髓外白血病预防 有效的预防髓外白血病是白血病（尤其是ALL）患儿获得长期无病生存的关键。
●CNSL的预防 采用甲氨蝶呤（MTX）、Ara－c和地塞米松（Dex）三联药物鞘注（IT）；ALL尚需选用大剂量甲氨蝶呤＋四氢叶酸钙（HDMTX＋CF）方案；颅脑放射治疗（简称放疗）多用于诊断为CNSL、年龄＞4岁的HR－ALL患儿，或因种种原因不宜HDMTX－CF治疗者。通常在完全缓解后6个月时进行，颅脑放疗后不能再做HDMTX＋CF治疗。
●睾丸白血病（TL）治疗 CR后进行，双侧TL者做双侧睾丸放疗；单侧者可行切除术，亦可作睾丸放疗。
4）急性早幼粒细胞白血病（M3） 是ANLL中的特殊类型，因病情凶险，易出血甚至伴DIC，传统的化疗效果差，目前采用诱导分化治疗。
5）维持治疗和加强治疗 为了巩固疗效、达到长期缓解或治愈的目的。对ALL一般主张用6－巯基嘌呤（6－MP）或6－硫鸟嘌呤（6－TG）＋MTX维持治疗，维持期间必须定期用原诱导缓解方案或其他方案强化，总疗程2．5～3．5年；ANLL常选用几个有效方案序贯治疗，总疗程3年。
6）造血干细胞移植 造血干细胞移植可提高患儿的长期生存率，还可能根治白血病。一般在第1次化疗完全缓解后进行。多用于ANLL和部分HR－ALL患儿；SR－ALL一般不采纳此方法。
常用化疗方法 参照中华医学会儿科学分会血液学组拟订的“儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）”和“儿童急性非淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）”进行。
（2）支持疗法
1）在化疗期间注意保护性环境隔离，加强口腔、皮肤和肛周的清洁护理；并发细菌性感染时，应选用强效抗生素；骨髓抑制时应用复方新诺明预防卡氏囊虫肺炎；并发真菌感染时选用抗真菌药物如氟康唑；并发病毒感染时可选用抗病毒药物如阿昔洛韦、更昔洛韦等；有条件时可输注丙种球蛋白。
2）在诱导化疗期间充分水化及碱化尿液，WBC＞25×109/L时必须要同时服用别嘌呤醇预防高尿酸血症。
3）强烈化疗期间可酌情用成分输血，用少浆红细胞悬液或单采血小板悬液；有条件者还可预防性应用大剂量静脉丙种球蛋白输注；还可酌情应用粒细胞集落刺激因子（GCSF或GM－CSF）等。
4）注意营养支持。有发热、出血时应卧床休息。并发弥散性血管内凝血时，可用肝素治疗。
2．预防
（1）避免接触过多的X射线及其他有害的放射线 对从事放射工作的人员需做好个人防护。孕妇及婴幼儿尤其应注意避免接触放射线。
（2）防治各种感染 特别是病毒感染。如C型RNA病毒。
（3）慎重使用某些药物 如氯霉素、保泰松、某些抗病毒药物、某些抗肿瘤药物及免疫抑制剂等，应避免长期使用或滥用。
（4）避免接触某些致癌物质 做好职业防护及监测工作，如在生产酚、氯苯、硝基苯、香料、药品、农药、合成纤维、合成橡胶、塑料、染料等的过程中，注意避免接触有害、有毒物质。
（5）对白血病高危人群应做好定期普查工作 特别注意白血病警号及早期症状。有条件者可服用天仙活力源做预防性治疗。
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