药物洗脱支架的临床应用评价

第三节　药物洗脱支架的临床应用评价

一、药物洗脱支架的疗效与安全性评价

2006年，在世界心脏病学大会和欧洲心脏病学年会上，瑞典的Camenzind和Nordmann荟萃分析了药物洗脱支架各项已公布的临床试验数据后，得出结论：药物洗脱支架相比裸金属支架增加了死亡和心肌梗死的危险。另外，大会公布的BASKET-LATE临床试验结果表明，支架血栓的发生率在DES组也有增高趋势。该研究报告引起巨大的学界争论，一直被视为冠心病介入治疗重大突破的DES的安全性和期望的疗效成为人们争论的焦点。由于DES进入临床应用以来，其各种相关的临床试验数据支持并不充分，究竟该如何客观正确评定DES的临床疗效及安全性呢?

（一）基于现有的临床实验证据，DES对于严格适应证范围内的冠心病患者的介入治疗效果良好，且具有很好的安全性

自DES上市以来，所有的随机临床试验和相关研究已经证实DES可明显降低再狭窄率及靶病变重建率，尚未发现相反结论的临床研究证据。因此Camenzind和Nordmann医师的报告震惊了整个心血管学界。这两个临床研究荟萃分析确定其疗效肯定的同时，对其远期安全性提出了质疑，但他们的结论还需慎重评价。

Camenzind的分析中未显示各时间点的样本数，其分析很可能应用了文献报告的综合数据，而不是患者水平的数据。分析中选择的终点是死亡和Q波心肌梗死，而在长时间随访中以心脏死亡和全部心肌梗死作为支架血栓的替代指标似乎更为合理。另外，由于各个临床试验中应用的终点意义不同及研究人群的不同，在DES之间不能进行比较。Nordmann的分析与Camenzind不同，心脏死亡和支架血栓发生率在DES和BMS组差异无统计学意义，非心脏死亡仅在第2年和第3年时间点Cypher支架组高于BMS组。由于非心脏死亡数目很少，统计学对这种较少发生的事件抽样误差完全可能存在。该研究也应用了文献报告的综合数据，但由于TAXUS已发表资料仅能反映心脏死亡，非心脏死亡的资料由厂家提供给作者进行分析。另外，该研究未包括Cypher研究中全部4个随机临床试验4年的随访结果。显然这两个研究的结果还有待进一步确认。

基于目前文献报告，DES植入后的晚发血栓问题的确值得关注，但发生率很低。另外，除Camenzind和Nordmann建立在不完整资料基础上的分析外，其他荟萃分析并未显示DES与BMS在死亡及M I发生率方面有差别。因此，不必引起恐慌。应当对现有临床试验的病例及真实世界注册研究病例进行长期随访观察，以更好地确定DES的远期疗效和安全性问题。

因此，关于DES疗效和安全性的问题争论出现后，美国FDA对其安全性和疗效依然持肯定态度。2006年，美国心脏病学年会上FDA已批准的DES的适应证是：Cypher支架适用于有症状的冠心病患者，自身冠状动脉原发病变长度≤30mm，参照血管直径≥2.15mm，≤3.15mm的血管；TAXUS支架适用于有症状的冠心病患者，自身冠状动脉原发病变长度≤28mm，参照血管直径≥2.15mm，≤3.75mm的血管。同时DES还可以用于再狭窄患者和病变，如糖尿病、小血管、长病变、分叉病变、慢性完全闭塞病变及BMS植入后再狭窄病变等。对于直径≥3.15mm的孤立性病变，尤其病变较局限者，仍可考虑应用BMS。在同一患者不要植入过多DES。对于近期准备非心脏手术及不能耐受长时间双重抗血小板治疗的患者则应植入BMS。对植入第一代DES的患者一定要坚持规律服用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗，双重抗血小板治疗的恰当方案现在仍未能确定，目前的指南规定半年至一年，但对于高危患者及复杂病变可能不够。若患者不出现副作用建议可适当延长给药时间。

（二）雷帕霉素药物洗脱支架和泰素药物洗脱支架的临床疗效评估

美国食品与药品监督管理局（FDA）于2003年4月及11月先后批准Cypher支架和TAXUS支架用于冠脉PCI手术中，因此目前关于DES临床应用疗效评估也主要来源于SES和PES的系列相关临床试验研究。

1.雷帕霉素药物洗脱支架（SES）临床疗效评估

目前围绕雷帕霉素药物洗脱支架——Cypher^TM的治疗安全性和有效性，在全球范围内展开的各项临床研究有数十项，临床随机研究共入选病人超过2万例。

（1）FIM研究：第一个在人体进行的Cypher支架临床试验，对总共30例患者的研究结果提示Cypher支架的临床应用是安全的，同时它可有效地抑制支架术后内膜的过度增殖，2年随访期的再狭窄率为0。

（2）RAVEL研究：欧洲组织的随机双盲对比研究Cypher支架和裸支架的治疗效果，再次显示Cypher术后的RS率为0。19个心脏中心的238例患者入选，分别植入雷帕霉素支架（120例）和普通的裸支架（118例），应用210天后冠脉造影和随访，再狭窄率为0%，靶病变再次重建率为0%。

（3）SIRIUS研究：随机双100对照研究，55个心脏中心有1 101例患者入选。该研究包含了更多的冠心病危险因素、更复杂的患者和更复杂的病变，研究结果进一步证实了SES的疗效和安全性。支架内再狭窄率降低了91%，节段内再狭窄率（包括支架及支架两端5mm范围）降低了75%，靶病变血运重建率（TLR率）降低了75%；9个月的TLR率在2.3mm的小血管为7.3%，在2.8mm的血管为3.2%，在3.3mm的大血管为1.8%，较对照组明显降低（分别为20.6%、18.3%和12.0%）；糖尿病患者的支架内RS显著低于对照组；支架长度每增加10mm，其支架内再狭窄率分别增加13%（对照组）和1.6%（SES组）。

New2SIRIUS研究是在SIRIUS试验基础上改进手术技巧，包括使用更长的支架（完全覆盖整个病变）、优化支架扩张、使用短球囊进行预扩张和后扩张、支架间完全重叠不留空隙及支架放置过程中无回撤现象等。共入选452例患者：支架内RS率降低了93%；节段内RS率（包括支架及支架两端各5mm范围）降低了88%，尤其是在降低近端管腔丢失方面的作用更为明显（2.1% vs5.5%）；9个月的TLR降低了80%；9个月的支架内RS率在2.2mm的小血管为7.7%，在2.6mm的血管为7.5%，在3.0mm的大血管为0%，较对照组明显降低。

（4）SVELTE研究：多中心、非随机、历史对照研究，观察SES在小血管（2.25～2.75mm）长病变（15～30mm）的疗效，共入选101例患者并与美国SIRIUS试验中的相应亚组比较。8个月随访结果显示SES组支架内再狭窄率为3.2%，节段内再狭窄率为6.3%，MACE为5%，较BMS均明显降低，显示DES对于小血管长病变患者具有较好的疗效。

（5）SICTO研究：为尝试性研究，共入选25例患者，观察SES支架在慢性完全闭塞病变中的疗效，6个月造影和随访结果显示TLR为0，主要不良心脏事件（MACE）为0，靶血管再次血运重建率为8%（普通支架为30%～50%）。其系列研究仍在进行中。

（6）TROPICAL研究：比较了SES支架与血管内放射治疗（GAMMA）在再狭窄病变中的疗效，共入选383例病人，结果提示SES支架对于再狭窄病变的治疗具有一定的临床疗效。

（7）ARTSⅡ研究：主要研究SES支架在多支血管病中的疗效，试验共入选606例病人，研究结果与曾经比较过普通支架与CABG术在多支血管病中治疗效果的ARTSⅠ试验比较。MACCE为2.8% vs4.1% vs8.2%（SES组vs CABG组vs BMS组，后同）。而且ARTSⅡ较之ARTSⅠ所收入的病人病情更复杂，危险因素更多，其中糖尿病患者比例为26.2% vs 15.9% vs 18.7%；高血压患者比例为67.3% vs 45.0% vs 44.7%；高脂血症患者比例为74% vs57.6% vs58%。结果提示SES支架对于多支病变合并糖尿病、高血压、高血脂等危险因素的患者具有积极的治疗效果。

（8）国内相关研究：高润霖等研究组人员报道了我国临床应用雷帕霉素洗脱支架的初步经验。对41例患者（其中29.3%为糖尿病）的首次冠状动脉血管狭窄行雷帕霉素洗脱支架治疗。各例靶病变直径≤3.0mm，长度≤30mm，且至少TIM IⅠ级血流。术后6个月冠状动脉造影随访发现，平均晚期管径丢失支架内为0.02mm，节段内为0.06mm。支架内和节段内再狭窄发生率均为0。仅2例（4.9%）发生靶血管失败，其中1例术后第2天支架内急性血栓形成导致非Q波心肌梗死而死亡，1例术后第20天由于亚急性血栓形成引起非致死性Q波心肌梗死。王乐丰教授等研究者回顾分析了96例患者在AM I直接PCI使用Cypher和裸支架的结果，初步肯定了其安全性。颜红兵教授等研究者首次比较分析了156例急性心肌梗死患者在直接PCI中使用裸金属支架和国产Firebird雷帕霉素洗脱支架的结果（FIBISTEM I试验），并全部进行了6个月的临床随访和60%左右的造影随访，发现Firebird死亡率2.4%，TVR0%，MACE2.4%，而裸支架则分别为4.7%、31.6%和25.6%，两组各有1例亚急性血栓。Firebird支架无事件发生率明显低于裸金属支架，支架内血栓也没有增加，证明了在直接PCI中使用国产雷帕霉素洗脱支架Firebird有相似的低事件发生率和低血栓形成率，是安全有效的。

2.紫杉醇药物洗脱支架临床疗效评估

（1）TAXUS-Ⅰ研究：研究TES的疗效和安全性，植入支架后30d及6个月的随访期内全部入选患者无死亡、Q波心肌梗死、血栓形成及任何主要心脏意外事件发生，6个月的RS率为0%。AXUS-Ⅰ的2年随访结果显示，TLR持续为0%。

（2）TAXUS-Ⅱ研究：国际多中心随机三盲对照研究，包括了中度释放组（MR）和缓慢释放组（SR）。术后6个月的随访结果，MR组和SR组的支架内RS、MACE、TLR、TVR均比对照组降低60%以上，无边缘现象存在。TAXUS-Ⅱ1年临床随访结果显示，在手术6个月停用氯吡格雷以后，TES仍表现出持久的有效性，而且各高危亚组在随访期间TLR均持续降低（70%以上）。

（3）TAXUS-Ⅲ研究：为随机双盲对照研究TES支架治疗支架内RS的可行性。30d后结果为TVR3.4%，TLR0%和MACE7%。

（4）TAXUS-Ⅳ研究：比较TES和无药物洗脱的express支架的疗效差异，共入选1 314例，研究结果显示，未经治疗病变的支架内RS率降低了77%；节段内RS率（包括支架及支架两端各5mm范围）降低了70%。

（5）TAXUS2-Ⅴ研究：评估TES支架对复杂病变的治疗优越性，入选病例包含了更多的长病变（17±9mm）和小血管病变（平均RVD为2.69mm），约有30%的患者伴有糖尿病，超过75%的病变为B₂～C型（ACC／AHA分型标准）。2005年公布了其9个月的造影和临床随访结果，显示TAXUS支架与裸支架相比在TLR（8.6% vs 15.7%，p=0.003）和MACE（15.0% vs 21.2%，p=0.008）方面有显著优越性。

（6）TAXUS2-Ⅵ研究：多中心随机对照三盲试验，评估TES支架对长病变和复杂病变的治疗作用及安全性，结果显示经过长期随访（9个月）的冠状动脉造影和血管内超声（IVUS）追踪结果，共入选448例未经治疗病变（长度为18～40mm，直径为2.5～3.75mm），支架内RS率降低了72%（TES组为9.1%，对照组为32.9%，p＜0.0001，下同）；节段内RS率（包括支架及支架两端各5mm范围）降低了65%（12.4% vs35.7%，p＜0.0001）；TVR下降53%（9.1% vs9.4%，p＜0.0027）；TLR下降64%（6.8% vs189%，p=0.0001）。TLR相对于以往公认的高危因素，小血管、长病变、糖尿病及重叠支架术的TLR均有明显下降，分别下降83%、83%、88%及93%。在心源性死亡、Q波心肌梗死和非Q波心肌梗死、MACE发生率及支架血管并发症与对照组无统计学差异。

（7）TAXUS-Ⅶ是多中心随机对照试验，研究TAXUS（MR）支架在支架内RS病变（ISR）、病变长度为10～40mm及直径2.15～3.15mm的TES支架的疗效。目前尚未见更多的研究结果。

同时，还有部分针对比较SES和PES治疗效果的对比性研究，结果表明SES比PES能更有效地抑制血管内膜增生，减少晚期支架内或血管内管腔面积丢失，但没有转化为临床事件降低的益处。一些注册登记研究、荟萃分析及复杂病变或复杂病例的临床研究结果提示SES效果可能优于PES，靶病变血运重建率更低。两者在治疗效果和安全性方面没有很大的差异。根据目前资料，要得出SES优于PES的结论还为时过早，将来需要通过大规模、多中心的随机对照试验来进一步明确。

以上主要临床试验均证实DES的临床疗效和安全性良好，当然后续的研究将不断开展，所涉及的病人更多，病变也更为复杂，如冠状动脉开口处病变、血管分叉处病变、小血管病变以及再狭窄病变等，其后续的研究结果将对DES临床应用效果评估提供更多的证据。

（三）药物洗脱支架的临床应用安全性评估

虽然从上述试验研究结果中我们已经看到了药物支架良好治疗效果，并且其被认为是冠心病介入治疗学的一个重要的里程碑。但冠脉再狭窄一直是限制经皮冠脉成形术（PC）I应用的一个重要问题，虽然支架术、球囊扩张术和药物支架等治疗技术的提高和发展对于再狭窄防治是重大的进步，但DES并不是万能的，它仍存在着一些不良反应和应用上的局限性，也就是人们所担心的药物洗脱支架的安全性或临床不良反应问题。

1.晚期血栓强调DES的晚期血栓和迟发性晚期血栓，是因为现在有大量的临床实验证明，DES与BMS相比虽然早期血栓发生率并没有增加，但提示晚期血栓或迟发性晚期血栓有增加的趋势。从某种程度上来说，晚期血栓或迟发性晚期血栓是第一代DES必须解决的一个重要问题，而支架内血栓的患者其死亡率高达45%，所以必须认识到支架内血栓而导致的严重临床后果。

在2006年美国心脏病学年会上报告了BASKET-LATE研究结果，在植入DES和BMS半年以后均停服氯吡格雷，结果在此后1年的随访中DES组死亡及M I发生率明显高于BMS组（4.9%比1.3%，p=0.01）。这些研究和报道提示DES可能存在晚发血栓形成的危险，尽管发生率很低，但可造成严重后果。而进一步的研究发现，在应用氯吡格雷治疗的同时，DES和BMS组支架内血栓发生率无显著差别，认为至少在适当的抗血小板治疗的情况下，DES并不增加支架血栓的危险。虽然在临床应用中陆续有DES植入后晚发血栓形成导致心肌梗死和死亡的报道，但这种情况多数是在停用氯吡格雷以后发生。晚发血栓可发生在支架植入1～2年以后。病理发现DES植入后有内皮化延迟，并认为可能是晚发血栓形成的原因。而这些现象在过去裸金属支架时代鲜有报道。至于DES植入后内皮化延迟的原因还需进一步研究，可能与药物有关，也可能与携载药物的聚合物等有关。药物抑制平滑肌细胞增生也可能抑制内皮细胞愈合，致使某些患者内皮愈合延迟。第一代DES应用的聚合物是不能降解的，聚合物可能是影响内皮愈合的一个因素，有报告聚合物可发生过敏反应而使内皮化延迟，可能导致晚发血栓形成。目前正在研究新的药物，选择性抑制平滑肌细胞增生而不抑制内皮细胞愈合；可降解聚合物洗脱药物支架也已上市，全部可降解药物支架的研制也在考虑之中，再加上临床应用过程中越来越强调延长氯吡格雷口服应用时间，所以相信在不远的将来，DES应用过程中出现的晚期或迟发性支架内血栓的问题一定能够得到解决。

同时需要指出，虽然药物洗脱支架引起了人们对支架血栓的关注，但以往各种试验对支架内血栓的定义不是采用同一标准，因此Gregg W.Stone和Martin B. Leon教授根据新的统一的ARC支架内血栓定义，在临床随访时间一致的情况下，在患者水平上进行资料整理，重新荟萃分析了关于Cypher和Taxus支架4年随访研究的数据，得出结论，DES并不会明显增加支架血栓、死亡以及心肌梗死的发生率。所以对现有的关于DES增加晚期和迟发性血栓发生率的恐慌并未最后定论，并且将在以后的时间内继续关注和争论。

2.内皮损伤内皮的完整是维持血管壁动态平衡的关键。血管壁受到损伤后内皮功能紊乱将持续3个月以上，并且在植入金属裸支架的患者，这种内皮功能紊乱相对于单纯的球囊扩张术持续的时间更长。由于DES抑制细胞增殖的作用不具有选择性，在抑制平滑肌细胞增殖的同时，很有可能影响内皮细胞的修复，而进一步影响内皮功能的恢复。国内有研究者通过体外实验发现，一定浓度的紫杉醇在抑制兔血管平滑肌细胞增生迁移的，同时也抑制了内皮细胞的增生迁移，延迟了内皮的再生。国外也有动物实验表明，紫杉醇的抗增殖作用抑制了内皮细胞的再生。在对雷帕霉素支架的研究中，犬冠状动脉内皮细胞的恢复程度在金属裸支架和雷帕霉素洗脱支架之间并没有明显的区别，但覆盖在DES表面的内皮细胞的功能是否受到影响目前还不清楚。因此对于DES造成的内皮损伤或者说抑制内皮细胞再生作用的研究将是DES安全性研究的重要部分。

3.超敏反应2003年10月，美国FDA发出关于DES不良反应的警告，内容主要涉及支架植入术后亚急性血栓和过敏反应。在接受雷帕霉素支架治疗的全部病人中共有50余例发生了过敏反应。症状包括疼痛、皮疹、呼吸改变、皮肤瘙痒、发烧以及血压的变化。Virmani等最近报道了1例58岁的男性患者，植入2个雷帕霉素支架后18个月时发生了血栓栓塞并死亡。尸检发现植入支架节段的动脉瘤样扩张，病理检查发现植入支架节段发生了严重的局部超敏反应，大量的T细胞及嗜酸性细胞浸润。虽然就目前的研究数据来看血栓发生率不足0.11%，超敏反应迄今也只发现了50余例，但由于其后果非常严重，所以应该引起我们足够的重视。

4.晚期再狭窄的发生研究发现，使用高剂量紫杉醇洗脱支架（800μg）的患者出现了一种迟发再狭窄现象，再狭窄率6个月是13%，而12个月是62%。组织学检查发现，血管壁损伤后的炎症活动在植入支架后1年仍然存在，其原因可能与这种支架使用的塑料套管引起的异物反应以及局部高浓度药物引起的血管壁修复延迟以及毒性作用有关。因此，研究者认为这种支架并不是防止而只是延迟了再狭窄的发生。虽然目前研究均表明DES晚期再狭窄率较低，但是随着随访时间的延长，我们仍应警惕这种晚期不良反应的发生。

5.支架贴壁不全在植入支架后行血管内超声检查，如至少有一个以上的支架壁与动脉管壁内膜分开（非重叠于边支的支架），而且该支架壁后存在血流（斑点征），则称之为支架贴壁不良。在RAVEL实验中，发现6个月时支架贴壁不全的发生在雷帕霉素洗脱支架组要高于金属裸支架对照组。在SIRIUS实验中，晚期支架贴壁不全的发生也是雷帕霉素洗脱支架组发生较多。晚期支架贴壁不全可能有如下原因：首先，可能是药物的抗增殖作用抑制了支架与血管壁之间组织的生长；其次，可能是由于药物的抗代谢作用导致了局部组织的坏死和细胞的凋亡，从而使支架与血管壁之间形成空隙；再次，药物的抗迁移和增殖作用抑制了机化血栓内成肌细胞的生长，血栓溶解后形成了新的空隙。因此对于DES引起的晚期支架贴壁不全是否会导致心血管不良事件的发生，目前尚无定论，需要进一步研究。

除了上述不良反应以外，植入DES后发生再狭窄，其发生机制目前认为与金属裸支架术后再狭窄的机制类似，即仍然是由于内膜的增生引起的。DES术后的再狭窄类型与所用支架的类型有关，雷帕霉素洗脱支架术后的再狭窄绝大多数（90%）为局灶性的，并且通常发生在支架的边缘。而紫杉醇洗脱支架术后再狭窄有50%是由于弥漫性的内膜增殖或者管腔完全闭塞导致的。

但从现有临床结果来看，在严格把握DES的适应证和合理应用的前提下，DES具有良好的安全性和临床疗效。DES是否增加支架内血栓以及死亡和心肌梗死发生率，存在较大争论，不应因此而夸大血栓问题，而将1%的坏处看成100%危害，从而拒绝99%的益处。当然对于药物支架本身可能造成的内皮愈合延迟、聚合物的高敏反应以及手术操作、高危患者和高危病变，抗血小板药物抵抗等问题，临床上应给以足够重视，特别是术后双联抗血小板的持续治疗，必须坚持到医师认为可以停用的地步。

当然面对目前国内外药物洗脱支架的狂热风潮，我们也应该认识到，药物洗脱支架的临床疗效仍有待于进一步大规模、长时间研究考证，其应用引起的血栓形成、内皮损伤和超敏反应等一系列差强人意的临床副反应，也应该引起足够的重视，同时面对更多的复杂病变、多支血管病变、再狭窄病变、复杂的临床情况等，都值得更深入长期地研究和探讨。

二、药物洗脱支架的发展和前景

药物洗脱支架的进步毋庸置疑，虽然其安全性和临床疗效无法达到我们所期望的完美，但应该不断克服其临床应用过程中出现的各种问题，进入更为美好的新型药物支架时代。按照循证医学发展的规律，未来的5～10年内，药物洗脱支架将可能会有重大的发展和突破。

药物洗脱支架拥有美好的前景，笔者认为其今后发展主要在于以下几方面：

（一）药物洗脱支架的不断改进和发展

1.各种新型抗内皮增生和抗炎症反应药物在药物洗脱支架中的应用虽然目前市场上的DES还是以雷帕霉素和紫杉醇洗脱为主，但更新颖的DES在不断上市。比如各种雷帕霉素衍生物及其他新的减少内膜增生的洗脱药物，如Tacrolimus，其化学结构和作用与雷帕霉素相似，同时，它还可通过抑制T2淋巴细胞增殖，具有抗炎效能。它在抗再狭窄方面作用于增生和炎症两个环节，因而具有更大的优势。目前正对使用该药物的陶瓷纳米支架进行临床评价。Everolimu在化学结构上是和雷帕霉素更为接近的药物，目前正在对其进行的早期研究数据显示，使用该支架的患者6个月的再狭窄率为0，与普通支架相比，其晚期管腔丢失率下降了88%。ABT2578是雷帕霉素的另一类似物，目前在猪冠脉进行的实验结果显示了其良好的应用前景，涂以该药物的钴—铬支架已于去年首次成功植入人体，目前正在进行进一步的研究。雌三醇洗脱支架也已开始在临床试用。由于雌三醇是人体内自然存在的激素，具有抗炎、抗增生、抗迁移以及促进内皮化的作用，因此是更具吸引力的药物。应用雌三醇洗脱支架的EASTER研究结果显示，6个月时的RR为6.6%，TLR为3.3%，被认为是DES的又一个新的闪光点。同时，药物的联合应用以及双向药物释放支架也是其发展方向。

2.促内皮修复支架促进内皮的再生修复对于防治再狭窄来说是最接近人体生理的治疗方法，内皮祖细胞捕获支架，因其可促进支架的内皮修复已引起人们的重视，希望通过药物调节、组织工程、基因和干细胞治疗，甚至改变手术程序（直接支架植入）来减轻内皮损伤，促进内皮再生。目前研究较多的促内皮修复的方法有内皮细胞移植、内皮细胞种植支架、内皮祖细胞移植、局部血管内皮生长因子（VEGF）基因转染、VEGF质粒洗脱支架及内皮细胞捕获支架等。这些方法在动物实验中具有促进内皮修复或抑制内膜增生的功能，但从实验过渡到临床应用，尚需进一步探索。

3.生物降解支架运用可降解的生物材料制作支架，既能利用支架携带各种药物，抑制血管损伤后的内膜增生和负性重构，又避免了永久的金属物体存在于体内而造成的各种不良反应。目前研制的可降解支架在机械支撑力量以及表面特性方面尚不如金属支架，而且降解产物是否会对血管壁产生毒性作用也是需要解决的问题。最近英国的研究人员报道了首例以镁合金为基础的生物可降解支架，它慢慢分解释放到血管壁及血流中成为体内正常的、有抗栓塞、抗心律失常以及抗增生作用镁元素。这种支架的体内过程以及携带药物的能力正在研究中。

研制新型支架构建的DES以满足复杂病变，尤其是分叉口病变的需要；生物可吸收涂层、可控涂层的应用及非聚合物涂层释放系统等也是新型药物支架的研究发展方向。

（二）进一步严格药物涂层支架临床适应证

在欧美等发达国家，DES的临床应用飞速攀升，大有取代BMS之势，学术界也展开了DES是否可以完全取代BMS的讨论。当然在普遍关注DES应用疗效和安全性问题的同时，更应该正确使用DES，包括正确选择适应证和合理使用DES、规范化操作和提高手术质量以及DES植入术后正确应用双联抗血小板治疗策略等。

根据现有的临床研究，绝大多数的冠状动脉病变可用DES治疗，但是对于DES在某些特殊冠心病临床情况和冠状动脉病变介入治疗的应用前景仍值得规范和探讨。对FIM和RAVEL研究发现，选择单支病变病人作为治疗对象，在植入雷帕霉素洗脱支架后，6个月以及2年，大于管腔直径50%的再狭窄发生率均为0。而随后的SIRIUS研究则发现其再狭窄率为9%。其中，在糖尿病患者小血管病变且病变节段比较长的情况下，病变节段内的再狭窄率为23.7%。这些差别提示在DES临床应用过程中，其适应证还需要更加严格的规范和标准。

对药物洗脱支架在某些特殊高危临床（例如急性心肌梗死、冠心病合并心功能或肾功能不全）或冠状动脉病变（例如左主干病变或完全阻塞病变）介入治疗中的应用前景，尚缺乏系统和深入的研究，需要进一步提出相应的应用标准。对于多支血管病变的病人，究竟应该选用DES治疗还是外科手术治疗，目前仍无定论。ARTS实验最新的研究结果显示，金属裸支架可以使血管再造，但是在5年随访期间，与旁路手术相比，两组的死亡率没有显著差异，并且支架组血管成形术的再次手术率比较高。对于糖尿病患者（尤其是胰岛素依赖的糖尿病患者）反复发生再狭窄的比率高达15%。小直径的血管以及比较长的损伤节段都有着较高的再狭窄发生率。对于分支部位的病变一直都没有可靠的治疗方法，而分支部位病变的患者又在冠心病患者中占有相当一部分比例。短距离放射治疗失败的病人以及冠脉搭桥术后旁路血管发生病变的病人对DES的应用也是一个很大的挑战。同时DES对于血栓病变（急性心肌梗死）、钙化病变、内乳动脉或大隐静脉桥血管病变、完全闭塞病变、直径＞3.5mm的大血管病、BMS支架内再狭窄病变或放射治疗PCI术后再狭窄失败的目标血管等尚无严格的应用指导。

DES与金属裸支架相比，能够在一定程度上降低再狭窄的发生率，降低再次手术率，但是再狭窄率的降低是否能减少心血管不良事件的发生并最终降低死亡率。目前尚无统一的结论。为回答上述问题，已有相关大规模临床研究正在进行之中，而相应的临床研究终点将应该更强调心肌梗死和心脏性死亡，并有待组织更大规模的临床试验。

对于DES迟发血栓，该临床不良事件是否与DES对PCI血管损伤炎症反应及内皮修复的抑制有关，尚待确认。但NEW SIRUN与TAXUSVI的研究都表明DES术后急性、亚急性或迟发血栓形成等不良事件发生率与BMS比较无显著差异。因此，目前建议DES植入术后应强化抗血小板治疗，阿司匹林与氯吡格雷建议合用至少9个月，最好1年，但具体的应用剂量和最终时限尚需进一步研究。

（三）不断改进介入治疗技术和方法

对SIRIUS、RSRegistry、TAXUS系列试验中发生RS的病例进行分析发现，许多RS病变发生在支架两端或是两个支架之间的间隙中，类似支架内放射治疗引起的边缘效应。专家认为其主要原因包括支架长度不能充分覆盖病变、支架释放（尤其是支架近端高压后扩张）过程中球囊引起的损伤、支架近端药物洗脱过快等。因此，有必要对DES植入术的操作技巧进行总结和规范，如尽量采用长支架或重叠支架充分覆盖病变、减少球囊扩张次数、采用无预扩张直接支架等。同时，改进DES的设计，如调整球囊/支架比例，改进支架结构，改良药物释放工艺等对提高DES的临床疗效可能有一定意义。

（四）药物洗脱支架的费用问题

尽管循证医学和治疗经济学研究表明，DES的应用可显著减少目标血管重新血运重建术的比率，减少患者长期医疗费用。但不可否认，高昂的价格因素仍是限制DES广泛推广的首要原因，尤其当多个DES需植入时，其费用将超过外科搭桥术（CABG）的费用。DES目前仍相当昂贵，因此更需要医生在选用DES时，要根据循证医学结果，更要结合患者的客观临床实际，进行必要的价效分析。目前的共识是对于PCI术后再狭窄的高危病变，如小血管、长病变、糖尿病等首选DES，而对于尚未被循证医学证实DES有显著的额外临床益处的病变，BMS仍是选择之一，尤其是新材料的BMS，如钴铬、钴镍合金BMS。

我国是发展中国家，以往DES主要依靠国外进口，价格比较昂贵，患者面临的费用压力较大，国产药物支架的出现对降低进口药物支架的价格起到了推动作用。虽然目前国产药物支架的用量已经远远超过进口药物支架，但尚无长期大样本随机对照的临床试验结果证明国产药物支架的安全性和有效性，现在正在进行的FIC、CREATE、FIREMAN等大型临床试验均是针对国产药物支架中长期的安全性和有效性的随机对照试验。随着试验结果陆续公布，会使我们对国产药物支架的认识进一步加深，最终使我国有更多的冠心病患者享受到这项先进技术带来的临床益处。

可以相信，随着临床研究的不断深入，有关药物洗脱支架的问题将逐渐得到满意的解答，新型的、具有更高特异性、更低毒副作用的药物洗脱支架将不断涌现，更多种类的药物洗脱支架问世和在临床上应用，随着介入技术的不断进步、介入器材的不断改进，随着药物洗脱支架的国产化和医疗费用大幅度降低，药物洗脱支架必将成为推动冠心病介入治疗发展的重要环节，真正成为新世纪介入心脏病学的一个“里程碑”。

（于　进　王海昌）

参考文献

[1]高润霖,陈纪林,杨跃进,等.冠状动脉内支架植入术后再狭窄的危险因素和预测因子[J].中华心血管病杂志, 2000, 28: 426-429.

[2]朱国英.药物涂层支架的应用[J].心肺血管病杂志, 2006, 24（1）：51-52.

[3]朱国英.药物洗脱支架的希望与挑战[J].中华心血管病杂志, 2006, 24（11）：961-963.

[4]高润霖.也谈药物洗脱支架的安全性[J].中华心血管病杂志, 2006, 24（11）：964-966.

[5] Edelman ER, Rogers C. Stent-versus-stent equivalency trials: Are some stents more equal than others[J]. Circulation, 1999, 100: 896-898.

[6] Serruys PW, FoleyDP, Suttorp MJ, et al. A randomized comparison of the value of additional stenting after op timal balloon angiop lasty for long coronary lesions: final results of the additional value of N IR stents for treatment of long coronary lesions（ADVANCE）study[J]. J Am Coll Cardiol, 2002, 39: 393-399.

[7] Oemrawsingh PV, Mintz GS, Schalij MJ, et al. Intravascular ultrasound guidance imp roves angiographic and clinical outcome of stent imp lantation for long coronary artery stenoses: final results of a randomized comparison with angiographic guidance（TUL IP Study）[J]. Circulation, 2003, 107: 62-67.

[8] Singh M, Gersh BJ, McClelland RL, et al. Clinical and angiographic p redictors of restenosis after percutaneous coronary intervention: insights from the Prevention of Restenosis With Tranilast and ItsOutcomes（PRESTO）trial[J]. Circulation, 2004, 109: 2727-2731.

[9]Moses JW, Leon MB, Popma JJ, et al. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery[J]. N Engl J Med, 2003, 349: 1315-1323.

[10] Stone GW, Ellis SG, Cox DA, et al. A polymer-based, paclitaxel-eluting stent in patientswith coronary artery disease1N[J]. Engl J Med, 2004, 350: 221-231.

[11] Lansky AJ, Costa RA, Mintz GS, et al. Non-polymer-based paclitaxel-coated coronary stents for the treatment of patients with de novo coronary lesions: angiographic follow-up of the DELIVER clinical trial[J]. Circulation, 2004, 109: 1948-1954.

[12] Stone GW, Ellis SG, Cox DA, et al. One-year clinical results with the slow-release, polymer-based, paclitaxe-eluting TAXUS stent: the TAXUS-Ⅳtrial[J]. Circulation, 2004, 109: 1942-1947.

[13] McFadden EP, Stabile E, Regar E, et al. Late thrombosis in drug eluting coronary stents after discontinuation of antip latelet therapy[J]. Lancet, 2004, 364: 1519-1521.

[14] Ellis SG, Popma JJ, Lasala JM, et al. Relationship between angiographic late loss and target lesion revascularization after coronary stent imp lantation: analysis from the TAXUS-Ⅳtrial[J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 45: 1193-1200.

[15]Windecker S, Remondino A, Eberli FR, et al. Sirolimus-eluting and Paclitaxel-eluting stents for coronary revascularization[J]. N Engl J Med, 2005, 353: 653-662.

[16] Kastrati A, Dibra A, Eberle S, et al. Sirolimus-eluting stents vs paclitaxel-eluting stents in patients with coronary artery disease:meta-analysis of randomized trials[J]. JAMA, 2005, 294: 819-825.

[17] Tsagalou E, Chieffo A, Iakovou I, et al. Multip le overlapping drug-eluting stents to treat diffuse disease of the left anterior descending coronary artery[J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 45: 1570-1573.

[18] Kastrati A, Mehilli J, von Beckerath N, et al. Sirolimus-eluting stent or paclitaxel-eluting stent vs balloon angioplasty for prevention of recurrences in patients with coronary in-stent restenosis: A randomized controlled trial[J]. JAMA, 2005, 293: 165-171.

[19] Ong AT, Serruys PW, Aoki J, et al. The unrestricted use of paclitaxelversus sirolimus-eluting stents for coronary artery disease in an unselected population: One-year results of the Taxus-Stent Evaluated at Rotterdam Cardiology Hospital（TSEARCH）registry[J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 45: 1135-1141.

[20] Stone GW, Ellis SG, Cannon L, et al. Comparison of a polymer-based paclitaxe-eluting stent with a bare metal stent in patientswith complex coronary artery disease: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2005, 294: 1215-1223.

[21] Moreno R, Fernandez C, Hernandez R, et al. Drug eluting stent thrombosis: results from a pooled analysis including 10 randomized studies[J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 45: 954-959.

[22] Roiron C, Sanchez P, Bouzamondo A, et al. Drug eluting stents: an updated meta analysis of randomised controlled trials

[J]. Heart, 2006, 92: 641-649.

[23] JonerM, Finn AV, Farb A, et al. Pathology of drug eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk[J]. J Am Coll Cardial, 2006, 48: 193-202.

[24]Nebeker JR, Virmani R, Bennett CL, et al. Hypersensitivity cases associated with drug eluting coronary stents: a review of available cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports（RADAR）project[J]. J Am Coll Cardiol, 2006, 47: 175-181.

[25] Morice MC, Colombo A, Meier B, et al. Sirolimus vs Paclitaxel eluting stents in de novo coronary artery lesions. The REALITY trial:A randomized controlled trial[J]. JAMA, 2006, 295: 895-904.