造影剂不良反应的预防及处理

第八节　造影剂不良反应的预防及处理

一、造影剂的生物学安全性

（一）离子型和非离子型含碘造影剂的区别及对机体的影响

离子型和非离子型造影剂在诸多方面的差别是很大的，其根本原因是由于离子型造影剂分子在溶液中被电离成带正、负电荷的离子，具有导电性，渗透压高。非离子型造影剂分子不被电离，在溶液中是分子状态，无导电性，渗透压低。

1.渗透压差别及其影响渗透压的大小只取决于活性颗粒的数量而不取决于其大小。由于其结构差异决定离子型造影剂渗透压要远远大于非离子型造影剂，而所谓的低渗造影剂在威视派克出现前渗透压都高于人体渗透压的2～3倍，目前只有威视派克真正达到了等渗。这种渗透压方面的差别直接表现在临床应用中患者的反应。

（1）局部反应：注射时，特别是行血管造影，高浓度造影剂的高渗透压作用于血管内壁，产生刺激性疼痛；非离子型造影剂渗透压低，疼痛作用就小。当然，疼痛也与注射速度及血流的速度有关。

（2）血管扩张反应：高渗性对平滑肌的直接松弛有作用，使小动脉扩张，一起动脉性充血，产生热感和不适。而较大范围的扩张，可以引起血液聚集，回血减少，产生低压反应。非离子型渗透压低，此反应较小。

（3）红细胞影响：人体内部是一个稳定的内环境，高渗的造影剂进入血液后，使得红细胞内水分向细胞外转移，从而使得细胞壁硬化导致红细胞的可塑性降低。这样的直接后果是红细胞的通透性降低，血流阻滞，引起相应部位的动脉高压。发生在肺血管床就可能引起肺动脉高压，发生在肾脏引起肾小球损伤，这其中有高渗导致内皮细胞损伤的因素。

（4）内皮细胞损伤：如同高渗对红细胞的作用，这种情况还直接影响了内皮细胞的完整性，造成内皮细胞的变形、皱缩、内皮间的连接不紧密。表现在循环血管的后果就是外周的组织液由于血管内高渗的作用通过疏松的内皮细胞进入血管内，血容量增加。表现在血脑屏障就是造影剂直接进入神经液中，直接作用于脑和神经细胞引起不良反应。

（5）心脏作用：渗透压增高造成水分转移，细胞内和组织间隙液体转入血管内，使得心脏容量负荷加大。红细胞的变形造成循环阻力加大，使得心脏后负荷加大。同时，造影剂的高渗性还可以直接对窦房结和房室内传导产生影响，使心率变慢，诱发心律不齐和房颤。在外周造影时，可能会作用于颈动脉化学感受器，引起心率变慢。

（6）肾脏：渗透效应被认为是造影剂导致肾脏病变的主要因素之一。主要通过以下三方面产生影响：①高渗透压造成过度利尿、过量排钠，造成GFR下降，影响肾小管—肾小球反馈；②高渗透压造成血管收缩性物质—内皮素、腺苷增高，引起皮质—髓质血管收缩，从而使GFR下降；③高渗透压造成红细胞形态改变，红细胞通过性下降，红细胞聚集在髓质循环，导致肾血流量下降。综合以上三个因素使得肾功能下降。

2.离子电荷影响离子型和非离子型造影剂的最本质差别是离子型造影剂的溶质颗粒不但数量多而且都带有电荷，因而具有导电性。非离子型溶质颗粒（分子）不带电荷，不具有导电性。

（1）心脏功能影响：冠状动脉造影时，使用离子型造影剂，在血液中的造影剂阴离子与Ca²⁺结合，减少了钙离子向生理结合部位的移位，而钙离子又容易与造影剂中的螯合剂EDTA结合。钙离子主要起肌电的耦合作用，钙离子的减少必然导致负性肌力作用。特别是在心肌缺血的情况下，离子型的这种负性作用更为严重。所以，在冠状动脉造影时，应使用非离子型造影剂。

（2）蛋白质结合率的差别：离子型造影剂具有电荷，分子具有极性，因而蛋白质结合率比非离子型高得多。这种结合对过敏反应有关键作用。

（二）造影剂不良反应

碘造影剂的不良反应在临床上可分为两类，一类与剂量、注入方式、速度无关，即特异性反应或变态样反应，即非剂量相关性，即使过敏试验所用的剂量也可引起严重反应。另一类与剂量、注入方式、速度有关，即物理化学反应或毒性反应，呈剂量相关性，主要是由造影剂的高渗透性、电荷和黏滞性引起。

1.特异性反应即变态反应。反应出现迅速，与其他已知过敏反应相似。其表现均是以释放组胺为代表的各种生物活性介质，引起一系列过敏样症状，甚至死亡。

2.物理—化学反应为造影剂的毒性反应。主要由于药物的高渗透性、水溶性、电荷和黏滞性引起的局部反应，此外，注射速度也是一重要因素。可表现为局部疼痛和烧灼感、血管内皮损伤、红细胞损伤、肾功能损伤、肺水肿、心肌收缩力下降、心律失常、瘫痪、惊厥、凝血机制障碍等。另一表现为迷走神经反应，出现窦房结和房室结传导减慢，周围血管扩张、低血压。病人可表现为神经紧张、大汗、尿失禁、反应迟钝，甚至心搏骤停。

（三）冠状动脉造影中造影剂的不良反应

尽管造影剂发展较快，非离子型造影剂有许多优点，但不良反应仍相对很高（达5%～10%），其中多为轻度反应，几乎不需要什么处理。据美国20世纪80年代资料统计，严重并发症导致死亡的发生率为1/40 000，每年有500人死于与造影剂相关的检查（表7-2）。

表7-2　造影剂的不良反应

二、造影剂不良反应的预防

尽管在选择性冠状动脉造影中有时可能会发生致命性的造影剂相关并发症，但绝大部分是可以避免发生的，其中预防是重中之重。让患者了解整个造影检查程序，认真做好解释工作，争取患者配合，消除患者紧张情绪，使患者精神安定、松弛，必要时术前半小时肌注地西泮（安定）或苯巴比妥（鲁米那），准备好各种抢救药品和设备。

1.过敏试验

（1）过敏试验的意义：过敏试验阳性，提示该病人对造影剂高敏，应慎用或禁用。由于假阴性和假阳性的存在，且一小部分病人在过敏试验时亦可发生严重过敏反应，甚至发生过敏性休克，故国外大多不主张做过敏试验。鉴于我国仍会在一定时期内使用离子型造影剂，又无其他可靠预测过敏方法，故我国卫生部门规定，仍需做过敏试验。北京朝阳医院栾英、胡大一报告用非离子型造影剂代替泛影葡胺行碘过敏试验是安全可行的。以泛影葡胺为试剂的碘过敏试验预测非离子型造影剂的临床反应，阳性预测值为4.7%，敏感性为25%，特异性为97%，而以非离子型造影剂行碘过敏试验，阳性预测值为100%，敏感性为100%，特异性为100%。临床医生应用非离子型造影剂时可试用该方法，以逐步积累经验。

（2）过敏试验的方法

a.过敏试验前的准备：在进行冠状动脉造影前一天进行，观察有无反应，以防迟发性过敏反应的发生。

●病人应保证充分的休息和睡眠。

●了解病人心、肝、肾、肺功能及有无过敏史，特别是碘过敏史。

●应准备好一切抢救药品及器械。

●试验过程中，密切观察病人反应，如有可疑情况立即停止注射，对轻、中、重反应应给予相应处理。

b.过敏试验的方法：

●口服试验：冠脉造影前3天起口服10%碘化钾或碘化钠溶液10mL，每日3次。

●结膜试验：向患者一侧眼内滴入30%浓度的造影剂1～2滴。

●内皮注射：在患者前臂内侧用30%浓度造影剂注一小皮丘。

●静脉注射：30%浓度造影剂1mL做静脉注射，注射时间可在2～3min之间。

（3）阳性标准：10～15min出现恶心、呕吐、皮肤潮红、口唇麻木、呼吸困难、荨麻疹；结膜充血、流泪或水肿；红斑直径超过1.5cm颊黏膜水肿；心悸、恶心、呕吐、流泪、眼睑水肿、气促、血压下降及其他不适等。

2.高危人群的识别因冠状动脉造影属于高危检查，不良反应发生率较高，如若在高危人群中行此项检查，不良反应发生率显著增高，故高危人群识别非常重要。高危人群主要包括以下几组：

（1）造影部位和方法：冠状动脉造影、左心室造影、肺动脉造影、脊髓动脉造影等风险较大，出现严重反应的几率大。此外，高浓度、快速造影剂注入，剂量大的造影或介入操作，副反应发生的几率高。

（2）造影剂过敏史：有造影剂过敏史或其他药物过敏史者发生轻、中、重度反应的危险性为正常人的6.9倍、8.7倍和10.9倍。有人认为有造影剂反应者，再度发生不良反应的危险性是正常人的100倍。

（3）肾功能损害者：尤其是中度、重度肾功能障碍病人，造影后肾功能障碍可能加重。

（4）重症患者：糖尿病、肺气肿、重度脑动脉硬化、肝功能不良、骨髓瘤、甲状腺功能亢进、禁水和脱水状态。

（5）心脏病：特别是充血性心力衰竭、重度心律失常、冠心病、肺动脉高压、发绀性先心病，其发生死亡或重度反应者高于正常人。

（6）哮喘：发生中、重度反应的危险性为正常人的2.7倍和5倍。荨麻疹：发生中、重度反应的危险性为正常人的4.8倍和2倍。湿疹：发生重度反应的危险性为正常人的4.7倍。其他过敏反应性疾病及药物过敏史：发生中、重度过敏反应约为正常人的2～3倍。

（7）其他：某些特殊病例，如镰状细胞贫血，嗜铬细胞瘤。婴儿、60岁以上老人、虚弱和恶病质患者。

3.造影剂的选择由于冠状动脉造影（包括左室造影）属于高危造影检查，且多在高危人群（糖尿病、心脏病、高龄、肾功能不全）中进行，故推荐使用非离子型造影剂。

Wink K等临床观察证明，以心率减慢、主动脉收缩压及舒张压降低及在心电图肢体导联上的ST段抬高或压低为指标，无论注射左或右冠状动脉，非离子型造影剂均优于离子型造影剂。

现在临床上通过参考碘试验结果，结合患者肝、肾功能及其经济情况选择合适的造影剂（第二代、第三代造影剂）。

4.造影剂剂量造影剂的不良反应发生率随着造影剂用量的增多而增高，尤其是对高危病人。理想的剂量应该是达到诊断目的的最小剂量，造影剂应用过多时，应终止检查。最好是用专用自动注射器，以掌握流速、流量，既有助于显影，又可降低造影剂的用量。

冠状动脉造影时，操作者的熟练程度也是决定造影剂用量多少的一个重要原因。若X光显影清晰，投照体位按6～8个计算，熟练操作者完成冠状动脉造影加左室造影的造影剂用量应在80mL以内。

5.适当的血容量患者必须保持适当的血容量，若输液过多再加之造影剂造成的一过性血容量增加，则极易引起心力衰竭及急性肺水肿发生。反之，若液体量不足，血容量过低，体内的造影剂浓度就会明显增高，无论哪一种造影剂，当其以高浓度经肾脏排泄时都会引起肾脏损害，尤其是已经存在肾功能不全者，这种损害更为明显。故对此类病人一定要补充血容量。

6.术中心电监护冠状动脉造影时，不仅会引起心肌缺血的心电图改变，而且会引起各种致死性的严重的缓慢及快速心律失常。心电监护有助于极早识别严重心律失常，并指导医生对不同心律失常给予不同的处理。

7.术前预防性用药

（1）皮质激素的使用：可采用口服法及静脉法。因静脉法不受时间限制，尤适于急诊冠状动脉造影患者，故目前国内多采用静脉法。方法是在注射造影剂之前静脉注射地塞米松5～20mg。其机制为：皮质激素可减慢接触激活因素形成的速度，从而对造影剂的不良反应提供保护作用。有皮质激素禁忌证忌用。

（2）抗组胺药物：多将H₁、H₂受体阻滞剂联合应用。方法有：①苯海拉明50mg和西咪替丁30mg（均可口服或静注）；②扑尔敏4mg加西咪替丁400mg口服。

8.造影过程中的监测严密观察病人，做好急救准备，是处理过敏反应的最有效的措施。医护人员要熟悉和掌握造影剂的性能、用量、禁忌证以及过敏反应的处理方法。

（1）检查过程中应密切观察病人以便及早发现过敏反应，从而采取有效措施。出现过敏反应后，应根据其轻重程度，采取相应的处理方法。对重度反应者，除采取以上措施外，立即停止检查并进行抗过敏、抗休克处理，同时通知麻醉师配合抢救，可行气管插管，呼吸循环停止者应立即进行心肺复苏术。

（2）合理使用造影剂，注意控制所使用造影剂的总量，掌握好造影剂的浓度及注射速度。快速推注及浓度过高都可以引起反应。对高危人群尽量使用非离子型等渗造影剂，并密切监视生命体征，一旦发生副作用应立即停止注射，保留血管内针头或导管，以便能及时采取治疗措施，注射前造影剂可适当加温，降低黏滞度，可使反应率显著降低，严格掌握注射技术，不要任意加快注射速度，以免增加副作用发生率。

（3）预防造影剂副作用，采用的措施包括：①尽可能缩短造影剂与血液在导管注射器所接触的时间，注完造影剂后立即用肝素盐水冲洗导管；②全身或局部肝素化，这在操作过程较长的造影检查和介入治疗时尤为重要；③机体处于高凝状态下应用非离子型造影剂时要慎重，包括抗凝血酶缺乏症、高黏滞综合征等。

三、造影剂不良反应的处理

即使是再严密的预防措施，也不可能完全避免造影剂不良反应的发生，因此，造影剂不良反应的处理亦十分重要，应为临床心血管医生，尤其是冠状动脉造影操作人员所必须掌握的。

（一）造影剂不良反应的识别

1.造影剂不良反应发生的时间在造影剂注入的全部过程中均可能发生不良反应，但绝大多数均发生在注射后30min内，有资料显示，90%的严重和致死性不良反应发生在注入造影剂的20min内，60%以上发生在最初的5min内。因此，对病人的最初30min观察、监护尤为重要。

2.造影剂不良反应发生时的临床表现患者可能的主诉为心悸、胸闷、气短、发热、瘙痒、恶心、呕吐、鼻塞、流泪、打喷嚏、声嘶、周身不适的模糊感觉，可能的体征有脉速、低血压、心律失常、荨麻疹、弥漫性红斑、肺部哮喘音、面色苍白、颜面水肿、癫痫发作等。应该提醒操作者注意的是，任何轻微的症状、体征都可能是许多严重威胁生命的不良反应的开始。因此，只要病人有不适主诉，就应严密监视，尤其是生命体征，直至症状减轻或消失（表7-3）。

表7-3　过敏反应与血管迷走神经反射的鉴别

（二）过敏反应的处理

（1）一旦确定副作用的发生，应立即停止注射造影剂。

（2）保持呼吸道通畅：有资料显示，过敏所致死亡40%是因为呼吸性代偿失调所致，故气道通畅尤为重要。如有喉头水肿表现，应立即气管插管，喉头水肿严重时，可行环甲膜切开或气管切开，并尽早人工辅助通气。

（3）吸氧：根据有无肺部疾病，可给予不同流量（2～8mL/min），氧流量的调整应根据血气分析情况而定。

（4）保持静脉通路，及时给予液体治疗：静脉输液，快速扩容，使收缩压维持在90mmHg以上。优先选用胶体溶液，也可使用晶体溶液，因为外周血管阻力急剧下降，加上血管通透性增加以及过敏反应早期静脉回流减少，这时补液可以说是重中之重。

（5）其他抗休克治疗措施：基本同其他过敏性休克的处理原则一致。包括：①补充血容量：按“需要多少、补充多少的原则”，一般选用0.9%生理盐水；②缩血管药物：肾上腺素、多巴胺等。

（6）抗组胺药物：宜同时使用H₁和H₂受体拮抗剂，采用静脉给药方式。如苯海拉明25～50mg静注，西咪替丁4～8mg/kg，成人常用300mg加5%葡萄糖20～40mL，15min内注完。

（7）支气管扩张药：常用于有支气管痉挛症状的患者，用法：5%葡萄糖20ml加氨茶碱0.25g静脉注入。

（8）肾上腺素皮质类固醇类：虽对已发生的症状无效，但可减少延迟复发症状。用法：5～10mg静注，间隔4～6h重复1次。

（9）其他：胰高血糖素、阿片的拮抗等临床少用。

（三）心脏不良反应的处理

对造影剂反应所引起的心衰、肺水肿、休克、心律失常的处理基本上同原疾病的处理。需要特别注意的是将心脏病的加剧与过敏反应引发的心脏表现区别开来。后者多具有其他过敏症状，中心静脉压正常或偏低。

对于室颤和心室停搏应立即常规进行心肺脑的紧急复苏，详见有关书籍。

四、理想的造影剂

由前所述，我们可初步得出结论，理想的造影剂应该是低抗原性、等渗、非离子型、亲水性好、黏稠度低、无毒、无生物活性、能迅速从体内排出、显影良好的化学物质，此外，还应价格便宜。遗憾的是，目前尚不存在此类造影剂。即使目前使用的非离子型造影剂与离子型造影剂相比，亦有其不足，如非离子型造影剂有加重血液凝结的倾向。由于目前尚不存在理想的造影剂，因此人们也在不断研究、探索。相信不远的将来会有理想的造影剂不断问世，造福人类（表7-4）。

表7-4　常用心血管造影剂

（金元哲　乔兴科）

参考文献

[1] Freeman RV, O’Donnell MO, Share D, et al. Nephropathy requiring dialysis after percutaneous coronary intervention and the critical role of an adjusted contrast dose[J]. Am J Cardiol, 2002, 90：1068-1073.

[2] Waybill MM, Waybill P. N. Contrast media-induced nephrotoxicity: identification of patients at risk and algorithms for prevention[J]. J Vasc Interv Radiol, 2001, 12: 3-9.

[3] Marenzi G, Marana I, Lauri G, et al. The prevention of radiocontrast-agent 3/induced nephropathy by hemofiltration[J]. N Engl J Med, 2003, 349: 1333-1340.

[4] Mehran R, Aymong ED, Nikolsky E, et al. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention: development and initial validation[J]. J Am Coll Cardiol, 2004, 44: 1393-1399.

[5] Marenzi G, Lauri G, Assanelli E, et al. Contrast-induced nephropathy in patients undergoing primary angioplasty for acute myocardial infarction[J]. J Am Coll Cardiol, 2004, 44: 1780-1785.

[6]Mchran R, Ashby DT. Radiocontrast-induced acute renal failure: allocations and outcomes[J]. Rev Cardiovasc Med, 2001, 2（Suppl 1）：S9-S13.

[7] Bartholomew BA, Harjai KJ, Dukkipati S, et al. Impact of nephropathy after percutaneous coronary intervention and a method for risk stratification[J]. Am J Coll Cardiol, 2004, 93: 1515-1519.

[8] Thomsen HS, Morcos SK, Members of the Contrast Media Safety Committee of European Society of Urogenital Radiology（ESUR）[J]. Eur Radiol, 2005, 15: 749-754.

[9] Thomsen HS. Guidelines for contrast media from the European Society of Urogenital Radiology[J]. AJR Am J Roentgenol, 2003, 181: 1463-1471.

[10] Guitterez NV, Diaz A, Timmis GC, et al. Determinants of serum creatinine trajectory in acute contrast nephropathy[J]. J Interv Cardiol, 2002, 15: 349-354.

[11] Aronow HD. Predictors of length of stay after coronary stenting[J]. Am Heart J, 2001, 142: 799-805.

[12]Mucller C, Bucrhle G, Bucttner H, et al. Prevention of contrast media-associated nephropathy[J]. Arch Intern Med, 2002, 162: 329-336.

[13] Tumlin JA, Wang A, Murray PT, Mahur VS. Fenoldopam mesylate blocks reductions in trnal plasma flow after radio contrast dye infusion: a pilot trial in the prevention of contrast nephropathy[J]. Am Heart J, 2002, 143: 894-903.

[14] Kini AS, Mitre C, Kamran M, et al. Changing trends in incidence and predictors of radiographic contrast nephropathy after percutaneous coronary intervention with use of fenoldopam[J]. Am J Card, 2002, 89: 999-1002.

[15] Diaz-Sandoval L, Kosowsky B, Losordo D,. Acetylcysteine to prevent angiography-related renal tissue injury（the APART tria）l[J]. Am J Card, 2002, 89: 356-358.

[16] Aspelin P, Aubry P, Fransson S-G, Strasser R, Willenbrock R, Berg KJ. Nephrotoxiceffects in high-risk patients undergoing angiography[J]. N Engl J Med, 2003, 348: 491-499.

[17] Fishbane S, Durham JH, Marzo K, Rudnick M. N-acetylcysteine in the prevention of radiocontrast-induced nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol, 2004, 15: 251-260.

[18] Baker CSR, Wragg A, Kumar S, et al. A rapid protocol for the prevention of contrast-induced renal dysfunction: the RAPPID study[J]. J Am Coll Cardiol, 2003, 41: 2114-2118.

[19] Ilan G, Michael S, Shlomi M, et al. Oral acetylcysteine as an adjunct to saline hydration for the prevention of contrast-induced nephropathy following coronary angiography: A randomized controlled trial and review of the current literature[J]. Eur. Heart J, 2004, 25: 212-218.

[20] Kshirsagar AV, Poole C, Mottl A, et al. N-acetylcysteine for the prevention of radiocontrast induced nephropathy: a metaanalysis of prospective controlled trials[J]. J Am Soc Nephrol, 2004, 15: 761-769.

[21] Pannu N, Manns B, Lee H, Tonelli M. Systematic review of the impact of N-acetylcysteine on contrast nephropathy[J]. Kidney Int, 2004, 65: 1366-1374.

[22] Bagshaw SM, Ghali WA. Acetylcysteine for prevention of contrast-induced nephropathy after intravascular angiography: a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Med, 2004, 2: 38.

[23] Nallamothu BK, Shojania KG, Saint S, et al. Is acetylcysteine effective in preventing contrast-related nephropathy? A metaanalysis[J]. Am J Med, 2004, 117: 938-947.

[24] Shyu KG, Cheng jj, Kuan P. Acetylcysteine protects against acute renal damage with abnormal renal function undergoing a coronary procedure[J]. J Am Coll Cardiol, 2002, 40: 1383-1388.

[25]Merten GJ, Burgess WP, Gray LV, et al. Prevention of contrast-induced nephropathy with sodium bicarbonate: a randomized controlled trial[J]. Merten GJ. et coll. JAMA, 2004, 291: 2328-2334.

[26] Giancarlo Marenzi, M.D, Ivana Marana, M.D., Gianfranco Lauri, et al. The prevention of radiocontrast-agentN induced nephropathy by hemofiltration[J]. N Engl, 2003, 349: 1333-1340.

[27] Khanal S, Attallah N, Smith DK, et al. Statin therapy reduces contrast-induced nephropathy: an analysis of contemporary percutaneous interventions[J]. Am J Med, 2005, 118: 843-849.

[28] Sketch MH Jr,Whelton A, Schollmayer E, et al. Prevention of contrast media-induced renal dysfunction with prostaglandin E1: a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Am J Ther, 2001, 8（3）：155-162.

[29] Spargias K, Alexopoulos E, Kyrzopoulos S, et al. Ascorbic acid prevents contrast- mediated nephropathy in patients with renal dysfunction undergoing coronary angiography or intervention[J]. Circulation, 2004, 110: 2837-2842.

[30] Bagshaw SM, Ghali WA. Theophylline for prevention of contrast-induced nephropathy: a systematic review and metaanalysis[J]. Arch Intern Med, 2005, 165: 1087-1093.