支气管哮喘的遗传学

第四十一章　支气管哮喘的遗传学

一、遗传学基础

遗传位点（locus）是指一条染色体上的某一个位置，通常指一个基因或一个DN A片段。每个个体携带2条染色体因此每个遗传座位有2个等位基因（allele），一条来源于父亲，一条来源于母亲。如果某一特定位点的两个等位基因的序列相同，称为纯合子（homozygous）；如果不同则称为杂合子（heterozygous）。某一特定位点在人群中可能有许多等位基因，这种现象叫做多态性（polymorphism）。如果一个位点的最常见的等位基因在人群中的频率低于0.99，这个位点即可被称为多态位点。多态性使基因定位（genetic mapping）成为可能。

基因型（genotype）是指某一特定位点的基因构成（DN A序列，纯合子或杂合子等等）。表型（phenotype）是指某一基因或某些基因的表达所形成的性状（可以是分子、细胞，甚至整体水平）。

单基因疾病是某一单个基因突变的结果，其遗传方式遵循孟德尔遗传定律。如果疾病基因位于常染色体，该疾病为常染色体病（如囊性纤维化，其基因位于第7号染色体）。如果突变基因位于X染色体称为X－连锁病（如慢性肉芽肿病，其基因位于X染色体）。多基因遗传病是由位于不同基因位点上的许多基因和环境因子相互作用决定的，这些基因的作用都很微弱，但具有叠加效应（additive effect）。多基因遗传病是一类较难研究的遗传病，又是一类极具研究价值的遗传病。

哮喘的遗传方式很复杂，它不像单基因遗传那样表现出经典的孟德尔隐性或显性遗传，是一种多基因遗传病。它的基因型和表型之间不存在一一对应的关系，如相同的基因型可导致不同的表型，而不同的基因型也可能引起相同的表型，这也称为遗传异质性。因此哮喘可能存在着许多不同位点的基因突变，其他混杂因素还包括基因－环境相互作用和表现时间依赖性的基因表达。在哮喘的发病过程中，环境是非常重要的触发因素。

二、表型的定义

研究哮喘遗传的基本问题在于对哮喘表型的定义。胰岛素依赖性糖尿病可以将血糖作为表型，比较单一，而哮喘不容易确定表型。Woolcock等通过4种途径对哮喘表型进行了定义：症状、病理、气道高反应性（bronchial hyperresponsiveness，B H R）以及特应症（atopy）。喘鸣和咳嗽是哮喘的主要症状，但这两者可以广泛出现在其他肺部疾病。而哮喘的病理改变主要表现为气道的非特异性炎症，同时在遗传性研究中不易广泛开展，因此症状和病理不能作为哮喘基因研究的主要表型。特应症和BH R与哮喘关系密切，同时具有家族聚集倾向，而且可以作为一种定量性状，因而这两者在哮喘的遗传学研究中成了广泛的研究对象。

目前对哮喘和特应症遗传性研究中常用的表型有BHR、总的和特异性的IgE水平、皮肤划痕试验等。除BHR外这些试验都可以用不同方法来测定和评价，因此无法确定在不同研究中测定的结果是否能表现一致的表型。而且BHR在不同个体之间差异很大，而且还会随着季节变化时变应原的接触、呼吸道感染和接受的治疗而改变。因此这种不确定性导致了哮喘遗传学研究上的困难。

三、多基因遗传病的研究方法

（一）家系调查

家系调查是指在患同一种疾病患者的各级亲属中进行发病率的调查和分析。这是确认某种疾病是否为遗传病的一种传统方法。把患者各级亲属的发生率与一般群体发生率比较，可确定该病与遗传因素的关系，如该病的发生与遗传因素有关，它所表现的特点是，患者亲属总发生率可高于一般人群发生率；一级亲属发生率＞二级亲属发生率＞三级亲属发生率＞一般人群发生率。在家系调查的基础单进行系谱分析，按照孟德尔遗传定律对各个成员的表型和基因型进行分析。通过分析可以确定某种遗传病是单基因病或者是多基因病。

许多研究对哮喘家系进行了调查，发现哮喘儿童的一级亲属中有大部分虽然临床上无哮喘症状，但具有BHR，说明这一特性具有遗传倾向。在一项对西班牙和非西班牙白人家族哮喘的隔离人群分析中，发现哮喘的遗传模式即不符合环境模式，也不符合孟德尔遗传方式，而属于多基因遗传性疾病。

（二）双生子法

双生子法（twins method）是人类和医学遗传研究中的经典方法。双生子包括单卵（同卵）双生子（monozygotic twins，MZ）和双卵（异卵）双生子（dizygotic twins，DZ）两种。MZ是由一个受精卵发育而成的两个胎儿，两者的遗传物质基本相同，表型特征相似，性别相同。因此研究MZ在不同环境中的生长发育情况，就可以研究不同环境对表型形成的影响。DZ是由两个受精卵同时发育形成的两个个体，两者的遗传物质与其他同胞类似，即遗传基础和表型特征都可有较大的区别，性别可以不同。通过DZ在同一环境中的生长发育，能够揭示不同基因型的表型效应。

人体所罹患的疾病与生理性状一样，均是遗传和环境因素共同作用的结果，通过比较MZ和DZ中某种疾病发生的一致性（可用发病一致率即同病率表示）和不一致性，能够发现遗传因素和环境因素在该疾病发生中的比重。MZ发病一致率和DZ发病一致率的差别越大，说明遗传因素在某种疾病发生中所起的作用就越大；反之，说明环境因素起主要作用。

在一项对7 000对孪生儿大规模的研究中，发现同时发生哮喘、湿疹或枯草热的孪生儿中MZ明显高于DZ。随后的检查也发现，某些遗传特征如BHR、皮肤划痕试验阳性、总的和特异性IgE水平等在MZ中的一致性更高。为了区分基因还是环境的影响，一项研究比较了共同抚养或分开抚养的MZ和DZ之间哮喘、皮肤划痕试验、总的和特异性IgE水平的差异。结果发现无论是共同抚养还是分开抚养，MZ比DZ表现出更高的一致性，说明基因对这些遗传特征的作用比环境的影响更大。

四、哮喘基因定位的策略和方法

哮喘为复杂性状疾病。复杂性状（疾病）的特征为：①外显不全；②遗传异质化；③多基因遗传；④协同作用。这就导致在一个群体中发现的遗传连锁或相关，而在另一个不同的群体中则不能发现。

确定致病基因的方法有以下几种：①候选基因法。即先选定一个基因，在其内部或附近确定遗传标记，以此标记研究该基因与哮喘的关系。其过程包括：a.待测基因的选择；b.确定基因多态性；c.等位基因相关研究：即在受累和未受累个体间比较每个等位基因频率，如一个等位基因在受累个体中出现的频率明显高于未受累者，则该等位基因被认为可能与疾病有关；d.转递不平衡检测；e.功能检测。②位置克隆法。包括两个步骤：a.选择平均分布于基因组上的300个遗传标志进行基因组扫描及连锁分析，当一个疾病与一个特异性的标志等位基因在家系中恒定遗传，该标志则与疾病有联系，因而可以推测致病基因位于该标志的附近区域；b.精细定位和致病基因的确定。

哮喘的基因定位方法主要有连锁分析法（linkage analysis）、受累同胞配对分析法（affected－sibling pair analysis）、相关研究（association study）。

（一）连锁分析法

在遗传过程中，两个基因或遗传标志被一起分配到子代而不发生交换，称为连锁（linkage）。两个基因位点发生交换的可能性反映了这两个基因的遗传距离。

连锁分析的传统方式称对数优势记分法（L ODs分析）。LODs分析即两对以上等位基因以某一重组率连锁时，产生所观察到的家庭与不存在连锁情况下产生该家庭的概率之比的对数。最适用于单基因疾病的连锁分析，亦可用于多基因疾病的连锁分析，可得到多态性位点与存在连锁的基因之间的距离。需已知数个家庭中几代人的患病资料作为研究对象。通常有两种方式：大家系连锁分析及大量小核心家系连锁分析。使用连锁分析时，通常在候选基因的附近选定一遗传标记，用此标记研究候选基因与疾病的连锁关系。分析时若某个遗传标记的特定等位基因条带在患者中出现频率较正常人偏高，则致病基因必定在此遗传标记染色体位点的邻近处。

对哮喘而言，通过对一个重要表型，如特应症、BH R等进行家系分离分析，以明确该表型的遗传方式（隐性遗传、显性遗传），然后根据该方式对该表型同某一可疑的染色体标记位点进行LODs分析。如果LODs值大于3，说明决定该表型的基因与标记位点连锁，即该基因在标记位点附近；如果LODs值小于－2，则不支持连锁。

（二）受累同胞配对分析

受累同胞配对分析（affected－sibling pair analysis，ASP）是连锁分析的一种特殊形式，其特点是无需知道遗传病的遗传方式，即可对同胞对中某一遗传标记与疾病易感基因作出连锁关系的判断。ASP常采用等位基因共占的分析方法。这种发现方法是基于来源于同一祖先（proband）的致病基因由受累的亲属共占（identical by descent，IBD）的概率要大于随机分配的概率。

采用此法分析时，若遗传标记与致病基因无关，那么同胞中其一带有某个遗传标记特定等位基因条带的概率是50/50；若某个特定条带出现率大于50%，则提示此遗传标记与疾病基因相关，在大量同胞对检测中，若某一标记与疾病基因相关，则被检群体中大于50%的人携带此遗传标记特定等位基因条带。同胞配对法分析不需明确遗传方式，对家系材料要求低，但此法对连锁的判别效能差于家系连锁分析，且不能确定连锁的程度。

（三）相关研究

相关研究（association study）是研究多基因疾病的传统方法。研究时在同一人群中寻找患者组和正常对照组，比较在患者组和对照组中某一遗传标记特定等位基因条带的出现率来确定相关的可能性。假若这种相关情况在其他人群中同样如此，那么此候选基因与疾病相关。相关的意义为：第一，该基因即致病基因；第二，该基因与疾病存在连锁不平衡（linkage disequibrium，LD）。

LD是相关研究的一种类型，是研究遗传性疾病基因连锁的一个有效途径，若某一位点的一个等位基因与突变基因有着非随机的关联，即为连锁不平衡，亦即两个位点紧密相连。连锁不平衡发生于携带共同祖先突变基因的发病率高的人群中，最初发生突变时，突变基因位点被附近一组特定等位基因包绕，数代遗传下来，大部分条带因重组而分离，只有距突变基因最近、重组率低者仍与疾病连锁。这样连锁的程度可作为衡量距疾病基因的距离。

相关研究同样不需要明确遗传方式，但若对照选择不当，会造成虚假的关联，因此需研究大量的人群。

五、潜在的哮喘和特应症基因

（一）特应症基因与第11号染色体

1988年，Cookson和Hopkin等在进行家系分离分析中发现特应症基因呈常染色体显性遗传。次年，他们应用探针pλMS.51检测位于第11号染色体长臂一区三带（11q13）的D11S 97位点，对7个特应症家系在常染色体显性遗传方式的基础上进行连锁分析，Lods值为5.58，从而表明特应症基因可能位于D11S97附近。1992年，Cookson等根据特应症母亲的孩子发生特应症的概率高于特应症父亲的孩子这一特点，在进一步的研究中发现：同时发生特应症的同胞对中，同时具有母亲11q13等位基因者为125对（占62%），显著高于50%，不同时具有的为78对（占38%）。而同时具有父亲等位基因者为83对（占46%），不同时具有的为96对（占38%）。这一结果提示特应症基因11q13是通过母系遗传的，其原因可能为：①父方其他基因抑制了特应症基因的表达；②母体对子女免疫系统的发育具有一定的调节作用。

然而也有不同的研究结果，1992年Hizawa等应用Cookson报道的方法在4个日本特应症家系中进行分析却未发现特应症基因与D11S97有关。由于特应症在人群的发生率较高，是多基因遗传、常染色体隐性遗传，甚至主要是由环境因素引起，在一定家系的分离分析中均可能表现为常染色体显性遗传。此外，对特应症的不同定义范围也可能影响Lods法的连锁分析结果。

（二）IgE高亲和力受体β链

对11q13基因的研究，揭示了另一个候选基因，IgE高亲和力受体β亚单位基因（FcεR1－β）。IgE高亲和力受体与抗原介导的肥大细胞脱颗粒及促进Ig E合成的IL－4等细胞因子的释放有关，因而位于11q13的Ig E高亲和力受体β亚单位基因（FcεR1－β）受到了人们的重视。在FcεR1－β的第5个内含子具有胞嘧啶腺苷（cytosine adenosine，CA）微卫星重复序列，可以作为进一步连锁基因研究的标记物，另一个CA微卫星位于cCI11－319。研究发现FcεR1－β基因与11q13的D11S 97位点密切连锁。1993年Sandford等发现FcεR1－β与特应症基因密切连锁，考虑FcεR1在特应症和哮喘中所起的作用，他们认为FcεR1－β基因本身就是特应症基因。

进一步的研究发现FcεR1－β基因具有多态性。在FcεR1－β基因编码受体蛋白第4跨膜区的第6个外显子会出现2种核苷酸替换：第181位的氨基酸亮氨酸被异亮氨酸替代（Leu 181）；第183位的亮氨酸被缬氨酸替代（Leu 183）。为了研究Leu 181变异型的发生率，Shirakawa等检测了163个正常人和60个核心哮喘家族的FcεR1－β基因，发现在正常人中Leu 181变异为25个（占15%），与高水平的总IgE相关（P＝0.01），与花粉刺激Ig E试验阳性也具有相关性（P＝0.03），其中56%（13个）的Leu 181变异型诊断为特应症患者。在哮喘家系中17%存在Leu 181变异型，而且Leu 181变异型表现为母系遗传（P＜0.000 1），家系子女与特应症有密切相关性（P＜0.000 1）。在正常人和哮喘家系中未发现Leu 183变异型。

Hill等进行了更大规模的FcεR1－β基因多态性调查，发现Leu 181变异型的发生率为4.5%（45个），然而与Shirakawa等研究结果不同的是，他们发现Leu 181变异总是伴随着Leu 183变异。所有遗传母亲的Leu 181/183突变的子代，其特应症、气道高反应性、血嗜酸性粒细胞计数均显著高于普通人群，而来源于父亲的子代则不明显。因此他们认为FcεR1－β基因的Leu 181/183突变是通过母系遗传，而且是特应症和气道高反应性的易感基因。

目前认为FcεR1－β基因也是一种气道高反应性基因。Van Herwerden等研究表明FcεR1－β基因与气道高反应性及哮喘基因相连锁，提示FcεR1－β通过增强肥大细胞的炎症作用而导致气道高反应性，从而参与了哮喘的形成。Doull等的研究也表明位于11q13.5的D11S 527的等位基因168也明显与气道高反应性相关。

（三）组织相容性白细胞抗原

H L A分子是由位于6号染色体短臂（6P）上3 600 kb区域内的两个高度多态性基因家族所编码，H L A－DP，H L A－DQ和H L A－DR位点编码H L AⅡ类分子。H L AⅡ类分子又称为主要组织相容性复合体（M HC），是以其产物呈递抗原肽进而激活T淋巴细胞，由此形成T细胞对抗原和主要组织相容性复合体（M H C）分子的双重识别。由于H L AⅡ类分子在调节免疫反应方面的中枢性作用，以及它们广泛的多态性，因而特殊H L AⅡ类等位基因（易感等位基因）已显示出对许多具有免疫倾向性疾病有易感性。

已发现HLAⅡ类基因与特异性IgE反应之间存在不同相关（正或负相关）。HLA与一些常见吸入性抗原明显的相关仅见于高度纯化的单纯性抗原，而非那些较为复杂的常见抗原。目前最强的相关性可能存在于对豚草花粉抗原Amb a V变应原与HLA－DRB1＊15基因之间。

国外一项对77个核心哮喘家系的研究中，比较了HLA－DRB1和HLA－DPB1基因型与吸入变应原室尘螨Der pⅠ，Der pⅡ，Alt a I，Fel d I，Can f I和Phl p V等特异性IgE反应的关系，发现HLA－DRB1等位基因与IgE反应关系不大，而HLA－DRB1＊01基因与吸入Fel d I变应原反应有明显相关性。在一项多种族人群的研究中，螨诱发的变应性哮喘患者的HLA－DRB1＊0401等位基因频率下降，同时发现受累同胞之间单倍体共享增多。揭示一个同HLA相连的隐性基因控制着对尘螨抗原的IgE免疫应答。国内郭雪君等研究发现HLADQB1＊0201等位基因频率在对屋尘螨抗原特异性IgE反应哮喘家系成员较家系中非特应症者显著高频表达。

（四）T细胞受体基因

绝大部分T细胞是由α链和β链构成的α－βTCR，2%～4%由γ链和δ链组成的γ－δTCR。α和δ链编码基因均来自14q，而β和γ链编码基因分别来自7q和7p。TCR具有高度多样性，构成T细胞抗原受体谱，并可在抗原和HLA双重影响下选择性地发生寡克隆扩增，称为抗原对TCR受体谱中特定成分的限制性取用。TCR的多样性赋予机体对多种抗原产生免疫应答的巨大潜力。

1994年Moffatt等首次报道了TCRα－δ复合体与特异性IgE反应存在遗传连锁。在那些表现对室内尘螨（HDM）和花粉特异性IgE反应的同胞对中，有明显的TCR Vα微卫星等位基因共享。提示TCRα基因位点主要影响特应性IgE反应。最近哮喘遗传学协作研究（CSGA）的全基因组扫描将14q11.2～13定为哮喘易感基因。令人感兴趣的是TCRα－β基因恰恰也定位于该区域。Yurovsky等在对特应性哮喘患者豚草抗原激发试验前后，外周血及肺内TCR受体谱的研究中，发现抗原激发后大多数TCR V基因家族有多克隆扩增。这与炎症过程中多克隆T细胞（以CD4＋T细胞为主）向肺内大量聚集相一致。然而某些V基因家族在激发后则出现寡克隆扩增趋势。在对Vβ21结合区DNA测序后证实，在豚草抗原激发后，其由多克隆表达转向寡克隆表达，表明抗原激发后有肺内多克隆T细胞聚集和单克隆T细胞活化。另外，尚有少量研究表明，哮喘患者也存在某些TCRγ－δ基因的限制性取用。

（五）第5号染色体与细胞因子簇

第5号染色体的5q31～q33区域内含有一系列编码与哮喘炎症相关的细胞因子的基因，包括细胞因子簇（cytokine cluster）：白细胞介素－3（IL－3），IL－4，IL－9，IL－12，IL－13，粒－巨噬细胞集落刺激因子（GM－CSF）、干扰素调节因子－1（IRF－1）、集落刺激因子－1受体（CSF－1R）。除此之外，这一区域还编码β2肾上腺素能受体、淋巴细胞糖皮质激素受体（LGR）、白三烯C₄合酶（LTC₄S）等。因此5q31～q33又被称为“细胞因子基因簇”，这使得5q成为一个非常令人感兴趣的候选区，许多科学家努力寻找特应症、哮喘基因与5q之间的连锁关系。

1994年Marsh等通过先证者研究发现至少有1个哮喘患儿可检测到针对常见抗原的血清IgE，对11个Amish家系的170名成员进行同胞对分析，发现5q31中的IL－1R1，IRF－1，IL－9以及多态微卫星D5S393，D5S399与高水平血清总IgE基因相连锁，而与血清特异性IgE基因无关。后加以分离分析表明高Ig E呈常染色体显性遗传，应用Lods法分析进一步证实连锁，从而表明5q31.1中的IL－4基因或其附近存在决定血清总IgE水平的基因。同时Meyers等应用同胞对法对84个Northern Holland同源家系的研究也表明5q31.1中的IL－9，D5S393，D5S436，CSF－1R与血清总Ig E高水平基因连锁，这些标志的Lods值为0.82～3.61。同时也发现D5S436与气道高反应性的基因相关，但分离分析的结果却表明血清总Ig E高水平呈常染色体隐性遗传。Doull等在随机人群的家系研究分析表明IL－9基因与血清总IgE高水平基因连锁。

（六）IL－4启动子的多态性

由于5q31.1与特应症如此相关，Rosenwasser等对位于该区的多个细胞因子基因的调控序列应用PCR－SSCP技术进行了研究，发现IL－4的启动子区域开放阅读框架上游590 bp处有C→T的变异，而后者明显与血清高水平IgE相关。Noguchi等也对C→T多态性进行了研究，他们比较了两组人群，一组是至少有一个哮喘孩子的家系，一组是随机人群作为对照组。他们发现两组人群C→T多态性的发生率无显著差异，而且与血清总Ig E或特异性Ig E水平无相关，但是应用连锁不平衡分析，却发现在儿童中T等位基因与哮喘明显相关。其他研究也发现IL－13、IL－13启动子、IL－4受体基因与特应症和哮喘相关。

（七）β2受体多态性与哮喘

β2受体基因也编码于5q31～q32区域，它的多态性也具有疾病调控作用。已发现β2受体编码基因中有9个不同的点突变。其中4个变异体可改变其编码的氨基酸，分别为16号位精氨酸被替换成甘氨酸（¹⁶ Arg→16 Gly）、27号位的谷氨酰胺被替换成谷氨酸（²⁷ Gln→27 Glu）、34号位缬氨酸替换成蛋氨酸（³⁴ Met）、164号位的苏氨酸被替换成异亮氨酸（¹⁶⁴ Thr→164 Ile）。其中最常见的是第16号位的点突变，研究发现β2受体16 Gly型的哮喘患者与其他患者比较对激素更加依赖，更需要进行免疫治疗。进一步研究还发现16 Gly与哮喘严重程度有密切联系，它还通过促进β肾上腺素能受体下调并且降低β2激动剂的激活效应，从而与夜间发作性哮喘明显相关。其次常见的突变是27 Gln→27 Glu，研究发现27 Glu型受体对β2激动剂引起的受体下调具有一定的抵抗作用，而且27 Glu型受体的哮喘患者其气道高反应性的程度明显低于27 Gln型患者。

在一项对630个成人的随机调查中，发现β2受体多态性与特应症、哮喘无显著相关性，而一项对儿童的随机调查中却发现，27 Glu型受体多态性与儿童哮喘密切相关。

（八）第12号染色体

许多研究发现哮喘基因与第12号染色体长臂相连锁。在12q14～24.1跨越约35 cm区域内含有一些候选基因，包括γ干扰素（IFN－γ）、NO合酶结构式基因（NOS1）、肥大细胞生长因子（MGF）、胰岛素样生长因子（IGF－1）、干细胞因子（SCF）、核因子Y－β亚单位（NFY－β）、白三烯A 4脱氢酶（L T A 4 H）、B细胞易位基因1（BTG－1）和转录子6的信号转导蛋白和激活蛋白（STAT6）等基因。

在基因组扫描粗略定位研究中，仅12q在不止一个种群的研究中有阳性连锁。尽管在跨越12q大部分区域均有阳性连锁和相关，但最强的相关是D12S379。最近Bames等对12q13.12～23.3区域进行哮喘基因精细定位研究，发现与哮喘临床表型最强的连锁是位于编码IFN－γ基因附近区域。

（九）ADAM33基因

2002年Van Eerdewegh等对来自于美国和英国的460个哮喘家系进行了基因关联分析，采用受累同胞对法发现哮喘基因与第20号染色体短臂13号位（20p13）相关联。然后应用相关分析法，对这一区域的23个基因的135个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）进行了分析，进一步确定了候选基因a distintegrin and metalloprotease 33（ADAM33）基因与哮喘和BHR相关。2003年Howard等对4个不同哮喘种族人群（包括美国黑人、美国白人、西班牙裔美国人和丹麦白人）ADAM33的8种SNPs与哮喘的关系进行了研究。这8种SNPs包括S1（V→I），S2，ST＋4，ST＋7，T1（M→T），T2（P→S），V－1和V4等，他们发现每一人群中至少有一种SNPs与哮喘相关，但没有一种SNPs与4种人群都相关。因此他们认为这一基因在哮喘的发病机制中起着重要作用。

ADAMs是一个大家族，至少发现了30个成员，它们都含有两个功能区：分裂素和金属蛋白酶区（a disintegrin and a metalloproteinase），因此首字母缩略称为ADAMs。ADAM33编码的是一种基质金属蛋白酶，主要与气道上皮损伤后的修复有关。其主要表达在肺的成纤维细胞和支气管平滑肌细胞表面，而不表达于支气管上皮细胞、淋巴细胞和骨髓等。ADAM33参与肌生成、血管生成和成肌细胞融合等，因此ADAM33可能与支气管的收缩、小气道的重塑有关。

六、小结

综上所述，在过去的十几年哮喘的基因研究有了很大进展，但同其他复杂的遗传性疾病一样，所得到的结果其可重复性不尽如人意，其原因可能与以下因素有关：①目前尚未发现一个特异的哮喘表型的定义；②高度遗传异质性的存在；③同时存在的环境因素对表型的影响。对以上问题的研究和人类基因标记技术的发展有助于进一步阐明哮喘的遗传因素。

（揭志军　金美玲）

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