第二节 肝功能不全
一、肝功能不全的病因
（一）生物性因素
七种肝炎病毒，即甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）、己型肝炎病毒（HFV）和庚型肝炎病毒（HGV）都可以引起肝脏炎症性病变，甚至演变为肝硬化、肝癌。其中HBV引起的乙型病毒性肝炎的发病率更高，危害更大。
某些细菌及阿米巴滋养体可引起肝脓肿，某些寄生虫（如肝吸虫、血吸虫等）也可累及肝脏，造成肝损害。
（二）化学性因素
一些有机或无机化学毒物，包括具有肝脏毒副作用的药物及其代谢产物等，小剂量可以形成积蓄效应，引起慢性肝损害，大剂量可以引起急性肝损害。
一般来说，大多数药物在肝内经生物转化而被解毒，但一些药物本身或其代谢产物对肝脏具有明显的毒性作用。摄入此类药物后，药物与肝细胞内P450酶系及一些基团（如葡萄糖醛酸、硫酸酯甲基、巯基、甘氨酸、谷氨酸、芳香基等）结合而被降解。如果此解毒功能失效，有毒产物也可与蛋白质等结合，引起脂质过氧化、蛋白质硫代氧化等，最终导致肝细胞坏死。应指出，临床上以正常剂量应用某一种药物时，一般不会引起肝脏损害，但两种或两种以上药物合用时，常可出现肝脏病变，甚至造成严重后果。
长期酗酒者，乙醇可直接或通过其代谢产物——乙醛损伤肝脏。此外，嗜酒所致的营养缺乏也起一定作用。临床上，常见慢性酒精中毒引起的脂肪肝、酒精性肝炎，甚至肝硬化。随食物摄入的黄曲霉素、亚硝酸盐和毒蕈等，也可促进肝病的发生。
（三）遗传性因素
某些遗传性代谢缺陷及分子病可累及肝脏，造成肝炎、脂肪肝、肝硬化等。例如肝豆状核变性是由于肝脏不能合成铜蓝蛋白，使铜代谢发生障碍，过量的铜在肝内沉积，最终导致肝硬化。
（四）免疫性因素
肝细胞可自分泌和（或）旁分泌很多炎症性细胞因子，从而损害肝细胞。如肝细胞被肝炎病毒感染后，可引起机体的细胞免疫和体液免疫反应。这些免疫反应既可以杀灭肝炎病毒，也可以攻击被感染的肝细胞，造成肝细胞损伤。一般认为，T细胞介导的细胞免疫反应是引起肝细胞损伤的主要原因。
（五）营养性因素
单纯营养缺乏不能导致肝病的发生，但可促进肝病的发生、发展。如饥饿时，肝糖原、谷胱甘肽等的减少，可降低肝脏解毒功能或增强毒物对肝脏损害。
二、肝功能不全的主要功能和代谢变化
（一）物质代谢障碍
1．糖代谢障碍
肝脏通过糖原的合成与分解、糖酵解与糖异生和糖类的转化来维持血糖浓度的相对稳定。正常血糖含量为80～120mg／dL。一般来说，轻度肝脏损害往往很少会出现糖代谢紊乱。当肝细胞出现广泛性损伤时，由于肝糖原合成障碍、糖异生能力下降及肝糖原储备减少，表现为空腹时血糖降低。当血糖低于60～70mg／dL时，就会出现低血糖症，此时患者感到软弱、疲乏、头晕。当血糖急剧降低至40mg／dL时，可发生低血糖性昏迷。其发生机制为：①肝功能衰竭时，大量肝细胞坏死可导致肝内糖原储备锐减；②肝细胞内质网上的葡萄糖－6－磷酸酶受到破坏后，肝脏内残存的肝糖原难以分解为葡萄糖；③胰岛素在肝功能严重受损时灭活减弱，形成高胰岛素血症（hyperinsulinemia）。但部分肝功能衰竭患者可出现类似糖尿病患者的糖耐量降低，在患者摄入较多葡萄糖时，易导致高血糖（hyperglycemia），这有可能是血浆中来自胰腺α细胞的胰高血糖素比胰岛素更多的缘故。
2．脂类代谢障碍
肝内脂肪酸是在线粒体内进行分解的。通过β－氧化反应，脂肪酸被氧化为乙酰辅酶A，并产生大量能量；肝脏还能合成甘油三酯和脂蛋白，参与磷脂和胆固醇的代谢等。因此，当肝功能受损时，肝内脂肪氧化障碍或脂肪合成增多，而又不能有效地运出，中性脂肪在肝细胞内堆积导致脂肪肝。此外，当肝细胞受损时，血浆胆固醇的酯化作用减弱，血浆胆固醇酯浓度下降。
3．低白蛋白血症
肝脏与蛋白质代谢的关系极为密切，它是人体蛋白质合成和分解的主要器官，也是血浆蛋白质（包括血浆白蛋白、凝血因子以及多种酶类）的重要来源。因此在肝硬化发生时，由于有效肝细胞总数减少和肝细胞代谢的障碍，白蛋白合成可减少一半以上，以致出现低白蛋白血症，是肝性腹水发病的机制之一。此外，肝脏受损时，某些氨基酸在肝内的分解代谢障碍，导致其在血浆中的含量升高，出现血浆氨基酸失衡，如芳香族氨基酸明显升高。
4．维生素代谢障碍
肝脏在维生素的吸收、储存和转化方面均起着重要作用。脂溶性维生素的吸收需要有胆汁酸盐的协助；维生素A、维生素D、维生素E、维生素K等主要储存在肝脏；肝脏还参与多种维生素代谢过程（如胡萝卜素转化为维生素A，维生素D3在C25位上的羟化等）。因此，肝功能不全时维生素代谢障碍较为常见，尤其是维生素A、维生素K、维生素D的吸收、储存及转化异常，造成体内缺乏，患者分别出现暗适应障碍（夜盲症）、出血倾向及骨质疏松等变化。
（二）激素代谢障碍
肝脏能灭活体内多种激素，如雌激素、醛固酮、抗利尿激素、胰岛素、胰高血糖素等。肝功能障碍时灭活功能减弱，这些激素在体内增多。雌激素增多可引起女性卵巢功能紊乱，月经失调；男性则出现乳房发育、睾丸萎缩和不育，还可使皮肤小血管扩张而出现蜘蛛痣（皮肤小动脉及其分支呈蜘蛛网状扩张）、肝掌（手掌鱼际充血、发红）。醛固酮增多可导致低钾血症和水、钠潴留，这是造成水肿和腹腔积液的原因之一。此外，抗利尿激素增多可使水分排出减少，造成水潴留，除引起水肿外，还使血液稀释而出现低钠血症。胰岛素持续增高，除可使血糖降低外，还使血浆支链氨基酸分解，造成血浆氨基酸平衡失调。
（三）胆汁代谢障碍
胆汁是由肝细胞不断生成和分泌的，肝功能不全时，可发生高胆红素血症和肝内胆汁淤积。
1．高胆红素血症
胆红素是一种脂溶性的有毒物质，对脂溶性物质有很强的亲和力，容易透过细胞膜造成危害，尤其对富含脂类物质的神经组织影响很大，可严重干扰神经系统的功能。肝脏对胆红素具有强大的处理能力，不仅表现在它有很强的摄取和经胆汁排出的能力，还表现在能将胆红素与葡萄糖醛酸或硫酸等结合的能力，从而降低胆红素的脂溶性。肝功能不全时，肝细胞对胆红素的摄取、结合及排泄功能障碍，其中排泄功能障碍更为突出，出现高胆红素血症（hyperbilirubinemia），血中以脂性胆红素增多为主，患者常伴有皮肤、黏膜及内脏器官等黄染的临床表现，称为黄疸（jaundice）。
2．肝内胆汁淤积
肝内胆汁淤积（intrahepatic cholestasis）是指肝细胞对胆汁酸摄取、转运和排泄功能障碍，以致胆汁成分（胆盐和胆红素）在血液中潴留。血清胆盐含量增高，一般伴有黄疸，但也有少数患者不伴有黄疸。由于小肠内胆盐浓度下降，可引起脂肪和脂溶性维生素吸收不良，促进肠源性内毒素的吸收，发生内毒素血症等变化。肝内胆汁淤积的发生可能与以下多个环节功能障碍有关：肝细胞对胆汁酸的摄取；胆汁在肝细胞内的转运；胆小管的通透性；胆小管内微胶粒的形成等。
（四）凝血功能障碍
大部分凝血因子都由肝细胞合成。重要的抗凝物质（如蛋白C、抗凝血酶－3等）也由肝细胞合成，肝细胞还可合成纤溶酶原、抗纤溶酶等，此外，很多激活的凝血因子和纤溶酶原激活物等也由肝细胞清除，这些足可说明肝细胞在凝血与抗凝过程中的重要性。肝功能严重障碍时可诱发DIC。
（五）生物转化功能障碍
人体内常存在一些对机体有一定生物学效应或毒性的物质（包括激素、神经递质等内源性物质和药物、毒物等外源性物质），需要及时清除以保证各种生理活动的正常进行，这些物质在排出体外之前，常要对其进行生物转化，使它们转变为无毒或毒性小的溶解度较高的水溶性物质，以便于从胆汁或尿中排出体外。肝脏是体内生物转化过程的主要场所。肝功能不全时，由于其生物转化功能障碍，可造成上述物质在体内蓄积，从而影响机体的正常生理功能，如对胆红素的转化障碍会出现黄疸，从肠道吸收的氨、胺类、γ－氨基丁酸等毒性代谢产物不能在肝脏进行生物转化而蓄积于体内，可引起中枢神经系统功能障碍，甚至发生肝性脑病。许多药物是在肝脏内代谢的，因此肝病患者血中药物的半衰期会延长，易发生药物中毒。
（六）免疫功能障碍
肝脏具有重要的细胞免疫和体液免疫功能，尤其作为消化系统的第二道防线，可防止肠道内细菌、内毒素等有害物质的入侵从而维持机体的内环境稳定。当肝功能不全时，由于Kupffer细胞功能障碍及补体（complement，C）水平下降，故常常伴有免疫功能低下，易发生肠道细菌移位、内毒素血症及感染等。
（七）低钾血症和低钠血症
肝功能衰竭时，患者常发生低钾血症和低钠血症。低钾血症的发生与醛固酮的作用增强有关，肝功能受损时，醛固酮灭活减弱；同时，因严重肝脏疾病常伴有腹腔积液，导致有效循环血量减少引起醛固酮分泌增加，醛固酮含量增加导致钾随尿排出增多而引起低钾血症。低钾血症以及继发的代谢性碱中毒可诱发肝性脑病。低钠血症则由水潴留引起。在肝功能障碍时，ADH释放增加、灭活减弱，肾脏排水减少，导致稀释性低钠血症。
（八）器官功能障碍
肝功能不全时，除上述肝功能减退外，还常伴有全身各系统症状，其中中枢神经系统的并发症（肝性脑病，详见本章第三节）和泌尿系统的并发症（肝肾综合征，详见本章第四节）最严重。
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