肺泡灌洗液中性粒细胞80%

第三节　成人呼吸窘迫综合征

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是指肺内、外严重疾病导致以肺毛细血管弥漫性损伤、通透性增强为基础，以肺水肿、透明膜形成和肺不张为主要病理变化，以进行性呼吸窘迫和难治性低氧血症为临床特征的急性呼吸衰竭综合征。ARDS是急性肺损伤发展到后期的典型表现。该病起病急骤，发展迅猛，预后极差，死亡率高达50%以上。ARDS临床特征为呼吸频速和窘迫，进行性低氧血症，X线呈现弥漫性肺泡浸润。本症与婴儿呼吸窘迫综合征颇为相似，但其病因和发病机制不尽相同。为示区别，1972年Ashbauth提出成人呼吸窘迫综合征（adult respiratory distress syndrome）的命名。其临床主要表现及诊断依据如下。

（1）败血症、休克、创伤或误吸等患者突然发生进行性呼吸困难，呼吸频率在20次／min以上。

（2）顽固性低氧血症。PaO₂低于8kPa（60mmHg），吸纯氧15min后PaO₂仍低于4．67kPa（35mmHg）［正常人吸纯氧可使PaO₂高达7．33kPa（55mmHg）］，PaCO₂也降低，PaCO₂低于4．7kPa（35mmHg）。晚期PaCO₂也可高于正常。

（3）胸廓肺顺应性降低，低于50mL／98Pa（正常约为100mL／98Pa）。

（4）胸部X线检查可见肺纹理增加，可发展为斑片状阴影，甚至弥漫性呈毛玻璃样。

（5）必须排除由慢性肺部疾病及左心疾病引起肺水肿，肺动脉楔压为1．76kPa（18cmH2O），小于PaO₂。

成人呼吸窘迫综合症发病率高，病死率也很高，大多数患者在发病后2周内死亡。

一、病因

ARDS是由多种原因引起的急性肺泡－毛细血管膜损伤。①吸入烟雾、毒气及溺水；②服用过量海洛因或水杨酸盐；③细菌、病毒及真菌等所致肺部感染；④脂肪、羊水及血栓等引起肺栓塞；⑤肺挫伤、放射线损伤与氧中毒等。有些全身性病理过程可引起急性肺损伤，如败血症、休克、弥散性血管内凝血、过敏反应、创伤及烧伤等，烧伤面积超过40%就可能导致PaO₂明显降低。还有些治疗措施也可能导致ARDS，如血液透析、体外循环等。

根据病因的不同及病变特点，ARDS曾有多个名称，如创伤后湿肺、败血症肺、休克肺、输血后肺、微血管漏出综合征、充血性肺不张、透明膜病、僵肺综合征、进行性肺实变等。

二、病理变化

各种原因所致的急性肺泡－毛细血管膜损伤的病理变化均类似，可分为急性阶段与慢性阶段病变。

1．急性阶段病变

急性阶段病变主要为广泛肺泡血管内皮和肺泡上皮损伤所致的肺水肿，首先是肺间质水肿，然后出现肺泡水肿，肺重量甚至可达正常值的3倍。肺泡腔内液体蛋白质含量高，或是血性液体，并有血细胞、巨噬细胞、细胞碎片、无定形物质、纤维蛋白条和表面活性物质的残存物，偶尔可见细胞碎片和蛋白等物质在纤维蛋白网眼中形成透明膜。

2．慢性阶段病变

发病数天后进入慢性阶段，病变以细胞增生为主，2周后即可出现纤维化。Ⅱ型上皮细胞增生取代了变性、坏死的Ⅰ型肺泡上皮细胞，加上各种细胞的浸润使肺泡间隔增厚，肺泡腔与肺泡管内富含蛋白质的液体机化而形成纤维化。

三、发病机制

ARDS的病变主要是肺泡－毛细血管膜损伤引起肺水肿和继发的细胞增生及纤维化。因细胞增生反应和纤维化的机制和炎症修复过程基本相同，所以本节主要讨论急性肺损伤的机制。

ARDS几乎所有患者均有肺动脉高压，故有人强调肺微血管内高压为肺水肿的原因。但患者肺动脉楔压往往并不高，说明毛细血管压并不一定高。水肿液蛋白质含量较高，动物实验证明，类似ARDS的动物模型肺淋巴液流量增大及肺淋巴液中蛋白质浓度与血浆蛋白质浓度的比值大于0．7，此时，静脉注入的高分子右旋糖酐（分子量500 000）可透入肺泡液，说明ARDS时的肺水肿主要是渗透性肺水肿，由于肺泡－毛细血管膜损伤使其通透性增高所致。

ARDS中肺泡－毛细血管膜通透性增高的机制目前并未完全阐明。有些病因能直接损伤肺泡－毛细血管膜使其通透性增高，如吸入毒气、烟熏、放射性损伤及细胞毒素作用等，大量实验表明，损伤主要是继发性损伤，如通过白细胞和血小板在肺内聚集引起肺泡－毛细血管膜损伤使其通透性增高。

（一）中性粒细胞在ARDS发病中的作用

ARDS患者外周血液中中性粒细胞数减少。肺活检可见肺内有中性粒细胞聚集和浸润。支气管肺泡洗出液中中性粒细胞可增加20～100倍。现在一般认为中性粒细胞在肺中聚集、激活，并释放氧自由基、蛋白酶和脂质代谢产物，从而导致肺微血管膜及肺泡上皮细胞的损伤，这是ARDS肺水肿的主要发病机制。

1．中性粒细胞在肺血管中聚集

ARDS时中性粒细胞在肺血管中的聚集是化学性黏附（adhesion），是由于趋化因子作用的结果。实验证明，中性粒细胞经趋化因子激活后与血管内皮细胞之间的亲和力显著增强。肺泡毛细血管总面积达60m²，可黏附大量中性粒细胞，以至使外周血液中白细胞数减少。

这些趋化因子种类很多，主要有补体激活产物C_5a、纤维蛋白降解产物（FDP）、花生四烯酸代谢产物如白三烯B₄（LTB₄）、羟花生四烯酸（HETE）和血栓素A₂（TXA₂）、血小板活化因子（PAF），以及其他具趋化作用的蛋白质、多肽和脂质。其中研究较多的是补体的作用，在临床确诊ARDS前8h血浆C_5a往往已出现升高，激活的补体本身并不直接损伤肺血管内皮细胞，它是通过激活中性粒细胞起损伤作用。激活的中性粒细胞可浸润入肺间质和进入肺泡腔。ARDS患者支气管肺泡洗出液中存在补体碎片及大量中性粒细胞。近年来发现中性粒细胞表面有一组糖蛋白，后者与粒细胞的黏附和吞噬功能有关，它们是巨噬细胞分子－1（macrophage－1，Mac－1）淋巴细胞功能相关抗原－1（lymphocyte function associated antegen－1，LFA－1），其中Mac－1与黏附功能关系最密切。正常中性粒细胞表面仅有少量Mac－1表达，在病理情况下，趋化因子的作用使中性粒细胞表面Mac－1表达量增加，促进中性粒细胞与血管内皮细胞间的黏附。

2．中性粒细胞对肺泡－毛细血管膜的损伤

中性粒细胞的黏附与激活在ARDS发病中具有重要作用，很可能是中性粒细胞激活时释放的氧自由基、蛋白酶、脂质代谢产物和肽类物质等造成肺泡－毛细血管膜的损伤。

（1）氧自由基的作用。中性粒细胞被激活时，耗氧量急剧上升，比静息时增加数倍至数十倍。氧自由基损伤肺微血管内皮及肺泡上皮细胞的作用可能有以下几个方面：①作用于细胞膜和细胞器膜，使其脂质过氧化，从而损害细胞膜和细胞膜的结构、功能；②作用于酶，使之失活；③作用于α₁－蛋白酶抑制物，使之失活，从而增强溶酶体释放的蛋白酶对组织的破坏作用；④作用于血浆成分，可形成一种很强的趋化物，引起更多的中性粒细胞在肺内聚集与激活，产生更多的氧自由基，由此形成正反馈，加重肺的损伤。

（2）蛋白酶的作用。中性粒细胞中溶酶体含有多种中性蛋白酶和酸性蛋白酶。当中性粒细胞被激活或破坏时，释出的这些酶可引起周围蛋白质的分解和组织结构的破坏，使肺泡－毛细血管膜的通透性增高。其中研究较多的是中性粒细胞弹性蛋白酶。弹性蛋白酶可降解弹性蛋白、胶原蛋白、纤维连接蛋白（fibronectin，FN）等。纤维连接蛋白在内皮细胞之间和内皮细胞与基底膜之间起“锚连”作用，纤维连接蛋白受损，则血管通透性增高。

肝脏和肺泡巨噬细胞能合成α₁－蛋白酶抑制物（α₁－protease inhibitor，α₁－PI），后者能抑制弹性蛋白酶。虽然ARDS患者血浆α₁－PI可正常，但支气管肺泡洗出液中α₁－PI活性却降低，可能由于中性粒细胞产生的自由基使其氧化灭活所致。蛋白酶与蛋白酶抑制物间的失衡更加重了蛋白酶对组织的损伤，使肺泡－毛细血管膜通透性增高。

3．脂类代谢产物的作用

内毒素等许多致病因素激活中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞等细胞膜上的磷脂酶A₂，使膜磷脂裂解为花生四烯酸，后者通过环加氧酶途生成前列腺素，通过脂加氧酶途径生成白三烯。一般认为白三烯、TXA₂和PGF_2α既可收缩肺小动脉引起肺动脉高压，也能增加肺微血管的通透性；而PGI₂和PGE₁则有扩张血管、降低血压和降低血管通透性的作用。急性肺损伤的动物及患者支气管肺泡洗出液及血液中TXA₂、PGF_2α和LTs均增多。

4．蛋白类物质的作用

巨噬细胞等激活后尚可释放蛋白类物质，其中较重要的有肿瘤坏死因子（TNF）及白细胞介素Ⅰ（IL－1）。人及动物在内毒素血症时血浆中TNF和IL－1增多。TNF能使肺血管通透性增高，并促使中性粒细胞在肺中聚集；IL－1刺激T淋巴细胞产生白细胞介素Ⅱ（IL－2），后者也可使肺血管通透性增高。

总之，现在一般认为，中性粒细胞、巨噬细胞在肺内聚集、激活释放出大量氧自由基和蛋白酶及脂类代谢产物和蛋白类，引起肺泡－毛细血管膜的损伤和通透性增高，导致肺水肿，这是ARDS的主要发病机制。虽然有报导白细胞数减少的患者患败血症时也可发生急性肺损伤，用药物使动物中性粒细胞数减少对注油酸引起肺损伤并无明显影响，但这些事实并不足以否定中性粒细胞的致病作用，因为外周血液中的中性粒细胞数不一定能反映肺循环中的中性粒细胞数，而且究竟需要多少中性粒细胞激活就足以引起急性肺损伤尚不了解，也可能正常聚集在肺血管中的中性粒细胞只有一部分被激活就足以损伤肺而导致ARDS。

（二）凝血系统在ARDS发病中的作用

ARDS患者肺活检及死后尸解发现，肺小动脉血栓可发生于肺充血、水肿、出血及透明膜形成之前。ARDS患者合并有弥散性血管内凝血者，其低氧血症和肺顺应性降低远较未合并DIC者为重，中性粒细胞激活和肺组织损伤所释放的促凝物质，肺血管内皮损伤和血液停滞，可导致血小板聚集和血管内凝血形成微血栓。肺内广泛微血栓形成可能引起：①肺循环阻力增加使肺动脉压升高，未堵塞的肺血管血液量增大、毛细血管压升高，导致压力性肺水肿；②血栓损伤血管壁和血小板释放的血管活性物质以及纤维蛋白降解产物，可使血管通透性增高，导致渗透性肺水肿；③血小板的消耗、纤维蛋白降解产物的抗凝作用和血管壁的损伤可引起肺内出血；④血小板释放的5－HT等介质使支气管收缩，影响肺通气。近年特别引人注目的是纤维蛋白降解产物（FDP）的作用，发现严重创伤烧伤或感染患者中，已合并ARDS患者血中FDP水平比未发生ARDS患者高得多，而且ARDS病情与FDP浓度有一定平行关系。很可能血小板上有纤维蛋白碎片D（F_D）特异的膜受体，后者与F_D结合可激活血小板，引起血小板聚集和释放反应。另外，F_D也是趋化物，能促使中性粒细胞在肺内聚集、黏附和激活，由此加重肺的损伤。

正常肺毛细血管内皮的通透性比肺泡上皮的高10倍。ARDS时肺毛细血管通透性的变化早于肺泡上皮，故先发生肺间质水肿，后出现肺泡水肿。肺泡上皮的损伤使Ⅱ型上皮细胞生成的表面活性物质减少，可导致肺不张，形成功能性分流。

全身性病理过程（如败血症、休克等）时，中性粒细胞黏附于血管内皮以及血管内凝血引起的组织损伤，不仅发生于肺内，也可发生于肝、肾、肠、心、内分泌器官等处，故不能把ARDS看成仅仅是肺的损伤。但肺的血流量最大，毛细血管床面积也最大，故肺受累最重，患者主要表现为急性呼吸衰竭。

四、肺功能变化

ARDS所致外呼吸功能障碍以肺泡通气－血流比例失调为主，加上弥散功能障碍，表现为低氧血症性呼吸衰竭。极严重病例，有总的肺泡通气量减少时，可出现高碳酸血症性呼吸衰竭。

（一）肺泡通气－血流比例失调

由于Ⅱ型肺泡上皮细胞受损致表面活性物质的生成减少，肺泡水肿使表面活性物质被稀释和破坏，和肺泡过度通气引起的表面活性物质消耗，以致肺泡表面张力升高、肺顺应性降低，导致肺不张，由此形成功能性分流和真性分流。中性粒细胞等释出的白三烯等介质使支气管收缩和水肿液堵塞小气道，可造成肺通气障碍而形成功能性分流。ARDS患者分流量可达肺血流量的30%。肺血管内微血栓形成、血管活性物质引起不均匀的肺血管收缩以及肺间质水肿对血管的压迫，不仅可增加肺血管阻力使肺动脉压升高，也可增加死腔样通气。因此，肺泡通气－血流比例失调是患者发生呼吸衰竭最主要的原因。

（二）弥散功能障碍

肺间质和肺泡水肿、透明膜的形成和慢性阶段细胞的增生及肺纤维化，均可增加肺泡膜的厚度，导致弥散功能障碍。

（三）肺泡通气量减少

ARDS时肺部病变的分布是不均匀的。肺顺应性降低引起的限制性通气障碍和小气道阻塞引起的阻塞性通气障碍，造成部分肺泡通气量减少，未受累或病变较轻的肺泡反而代偿性通气增强，排出过多的CO₂，故患者PaCO₂反而降低。当肺泡－毛细血管膜损伤更广泛更严重时，全肺总的肺泡通气量将减少，CO₂将潴留而发生高碳酸血症，此时PaO₂将进一步下降。

肺通气障碍、PaO₂降低对化学感受器的刺激，肺充血和肺水肿对J感觉器的刺激，均可导致患者发生呼吸窘迫。J感受器（juxtapulmonary capillary receptor）位于肺泡毛细血管旁，能感受毛细血管压力刺激，肺充血、肺水肿刺激可反射性地引起呼吸加快。

五、防治原则

（一）积极治疗原发疾病

消除ARDS的原因，如抗感染、抗休克治疗等。

（二）吸氧与呼气末正压呼吸

ARDS患者发生低氧血症的主要机制是肺内功能性分流，所以吸氧疗法对提高其PaO₂的作用较小。呼吸高浓度氧可提高PaO₂，但吸入氧浓度在60%以上2～3d就可能引起氧中毒，反而加重ARDS。

呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）呼吸使呼气末时气道及肺泡压大于大气压，可将原来萎陷的气道和肺泡张开，恢复其气体交换功能，从而减少肺内分流、提高PaO₂。用PEEP呼吸尚可降低吸入气的氧浓度。但呼气末压力过高会压迫肺血管和心脏，使心输出量减少，导致循环性缺氧。

（三）维持液体平衡，控制肺水肿

如适当限制入水量、加强利尿治疗等。

（四）减轻肺泡－毛细血管膜的损伤和降低膜通透性

针对肺泡－毛细血管膜损伤的机制，采用相应的药物进行发病学治疗，有的已取得一定疗效，有的还处于实验阶段。曾试用的药物有抗氧化剂（如超氧化物歧化酶）、蛋白酶抑制剂、磷脂酶A₂抑制剂（如阿的平）、TXA₂合成酶抑制剂（如咪唑）、脂加氧酶抑制剂（如U－60，257）、肝素和右旋糖酐、C_5a及TNF的抗体、钙通道阻滞剂（如戊脉安）、其他扩血管药（如腺苷）、PGE、PGI₂以及肾上腺皮质激素等。