第六节 肿瘤的病因和发病机制
一、肿瘤的病因
肿瘤的病因十分复杂，包括环境致癌因素和影响肿瘤发生、发展的内在因素。
（一）环境致瘤因素
1．化学致癌因素
目前已确认的对动物有致癌作用的化学物质有1000多种，其中部分对人类可能也有致癌作用。多数化学致癌物需在体内（主要是肝）代谢活化后才致癌，称为间接致癌物。少数化学致癌物（如烷化剂和酰化剂）不需在体内代谢转化即可致癌，称为直接致癌物。常见的化学致癌物有以下几类。
（1）多环芳烃化合物：致癌性强的有3，4-苯并芘、1，2，5，6-双苯并蒽等。该类化合物主要存在于煤烟、烟草燃烧的烟雾、内燃机排放的废气中，这与近年来肺癌发生率增高有关。此外，熏、烤的肉类食品中也含有多环芳烃类化合物，这与某些地区胃癌的发生有关。
（2）芳香胺类化合物：如乙奈胺、联苯胺、4-氨基联苯等化工原料，与橡胶、印染等行业人员的膀胱癌发生率较高有关。
（3）亚硝胺类化合物：这类致癌物具有致癌谱广、致癌性强的特点，可在许多实验动物中诱发各种不同器官的肿瘤，可能引起人胃、肠道癌或其他肿瘤。亚硝酸盐普遍存在于水、腐败的蔬菜及变质的食品中，它们进入机体经胃酸作用后，转变为具有致癌性的亚硝胺类物质。此外，这类物质还可作为肉类食品的防腐剂和着色剂。我国河南省林州市是食管癌的高发区，与食物中的亚硝胺含量高有关。
（4）真菌毒素：黄曲霉素广泛存在于霉变的花生、玉米和谷物等食物中，黄曲霉素有多种，其中以黄曲霉素B1的致癌性最强，乙型肝炎病毒（HBV）感染和黄曲霉素B1的协同作用可能是我国肝癌高发地区的重要致肝癌因素。
（5）其他化学致癌物：如环磷酰胺既是抗癌药物，又是免疫抑制剂，临床上将其用于抗肿瘤治疗和抗免疫治疗时，可诱发白血病，应谨慎应用。目前使用的聚氯乙烯与白血病、肺癌、肝血管瘤的发生有关；砷可导致皮肤癌、肝癌；镍、铬可引起鼻咽癌、肺癌等。
2．物理致癌因素
一些物理因素也可导致肿瘤，如电离辐射，包括X射线、γ射线、亚原子微粒的辐射等。长期接触这些射线易致白血病、皮肤癌等。紫外线长期照射，可以引起皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌和黑色素瘤。临床上常可见到慢性皮肤溃疡导致的皮肤癌；长期接触石棉纤维易致肺癌，表明慢性刺激可促进肿瘤的发生。
3．生物致癌因素
目前发现与人类肿瘤发生密切相关的DNA肿瘤病毒有：人乳头状瘤病毒（HPV），与生殖器肿瘤的发生有关；EB病毒（人类疱疹病毒），与鼻咽癌、淋巴瘤的发生有关；乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌发生有关，研究发现HBV感染者肝细胞癌发病率是未感染者的200倍。人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒Ⅰ与人类T细胞白血病/淋巴瘤的发生有关。幽门螺杆菌的感染与胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌的发生有关。已知日本血吸虫病与结肠癌的发生有关，华支睾吸虫病与胆管细胞性肝癌的发生有关，埃及血吸虫病与膀胱癌的发生有关。
（二）影响肿瘤发生、发展的内在因素
1．遗传因素
大量流行病学和临床资料显示，5%～10%的人体肿瘤的发生与遗传因素有关。但绝大多数是易感性和倾向性的，与直接遗传有关的只有少数不常见的肿瘤。
（1）常染色体显性遗传的肿瘤：肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤等。
（2）常染色体隐性遗传的肿瘤：着色性干皮病易致皮肤癌；Bloom综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍）易发生白血病和其他恶性肿瘤。
（3）多因素遗传：乳腺癌、胃肠道癌等，有家族聚集倾向。
2．免疫因素
机体的抗肿瘤免疫反应主要是细胞免疫，参与杀伤肿瘤细胞。机体免疫能力低下时易患肿瘤，如免疫缺陷病和接受免疫抑制治疗的患者中恶性肿瘤发生率均明显增加。
3．种族和地理因素
有些肿瘤在不同种族和地区的发病率有明显差别，如鼻咽癌常发于我国广东人；欧美国家乳腺癌的年死亡率较高，约为日本的5倍；而日本胃癌的年死亡率比美国的高7倍。说明种族和地理因素与肿瘤的发生有一定的相关性。
4．性别和年龄因素
女性乳腺癌、胆囊癌、甲状腺癌、膀胱癌等的发生率高于男性的，而肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、结肠癌、鼻咽癌等则以男性多见。年龄对肿瘤的发生也有一定影响。如神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、髓母细胞瘤等好发于儿童；骨肉瘤、横纹肌肉瘤好发于青年人；而大部分癌则多发生于老年人。一般说来，肿瘤的发病率随年龄的增大而增加。这种现象是体细胞突变积累的结果。
5．内分泌因素
在疾病或某种原因引起内分泌失调的情况下，由于激素不平衡，能使某些激素持续作用于敏感组织，可能导致细胞的增殖与癌变。如乳腺癌、子宫平滑肌瘤与机体中雌激素水平增高有关；垂体与甲状腺之间的激素不平衡，多是人类甲状腺癌的一种病因。
6．心理、社会因素
目前十分重视并强调心理、社会因素在致癌中的作用，有资料表明，心理因素（如精神创伤、情绪抑制、精神紧张等）与肿瘤的发生、发展及预后有一定的关系。心理、社会因素可以通过神经-内分泌-免疫系统的机能紊乱而影响组织的代谢和生长过程，削弱机体的抗肿瘤免疫防御机能，从而为肿瘤的发生、发展提供有利条件。
二、肿瘤的发病机制
肿瘤的发病机制迄今尚未完全阐明，在这方面曾提出了各种各样的学说和假说。近年来随着分子生物学的迅速发展，特别是对癌基因和肿瘤抑制基因的研究，初步揭示了某些肿瘤的病因及其发病机制，并认为，恶性肿瘤的发生是一个长时期的、多因素作用、分阶段的过程。具体内容简述如下。
（一）癌基因激活
癌基因（oncogene）是指存在于病毒或细胞基因组内的一类在一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列，根据其来源不同可分为病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）和细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）。病毒癌基因根据其来自RNA肿瘤病毒或DNA肿瘤病毒，又分为RNA病毒癌基因和DNA病毒癌基因。细胞癌基因是在正常细胞内DNA中发现与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列，对细胞的增殖、分化起正调控作用，在正常情况下以非激活形式存在，故又称为原癌基因（proto-oncogene）。原癌基因在多种因素的作用下被激活转变为癌基因。原癌基因的活化可通过结构改变（基因突变），也可以是基因表达调节的改变（原癌基因过度表达），从而产生癌蛋白调节其靶细胞的代谢，促使正常细胞逐步转化为肿瘤细胞。因此癌基因的激活是肿瘤发生过程中的一个关键步骤。
（二）肿瘤抑制基因的失活
肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）是指存在于细胞基因组内的一类能够抑制肿瘤发生的核苷酸序列，又称抗癌基因（antioncogene）。肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的增长。若肿瘤抑制基因失活，正常细胞可转变为肿瘤细胞。
（三）凋亡调节基因和DNA修复调节基因的改变
肿瘤的发生不仅与癌基因激活和肿瘤抑制基因失活有关，而且与凋亡调节基因和DNA修复调节基因的改变也有关。
肿瘤分子生物学、流行病学及遗传学等方面的研究表明，肿瘤的发生是一个非常复杂的多步骤的过程，是多种癌基因和肿瘤抑制基因等参与的事件。肿瘤的发生由致癌物（致癌物是可以引起恶性肿瘤发生的物质）起启动作用，引起癌症发生过程中的始发变化，促癌物（本身无致癌性，但可增强致癌物致癌作用的物质）起促进作用。细胞的完全恶性转化，一般需要多个基因的改变，如数个癌基因的激活和（或）肿瘤抑制基因的失活，以及调节基因等变化。目前，结肠癌的发生过程研究得比较清楚，其发生过程为：从肠上皮增生到癌的演进过程中，发生多步骤的癌基因突变和肿瘤抑制基因失活，这些分子事件与形态学改变有很好的关联（图8-7）。一个细胞要积累这些基因改变，一般需要较长的时间，所以，癌症在年龄较大的人群中发生率较高。
图8-7 结肠癌的多步骤发生模式
综上所述，目前认为恶性肿瘤发生的基本模式如下：致癌因素引起基因损伤，激活癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，可能还累及凋亡调节基因和（或）DNA修复基因，使细胞呈多克隆性增生，在促进因子的作用下，基因进一步损伤，发展为单克隆性增生，通过演进和异质化，形成具有不同生物学特性的亚克隆，获得无限制生长的能力，并可浸润和发生转移（图8-8）。
图8-8 恶性肿瘤形成的基本模式
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