耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染

第四节　耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染

金黄色葡萄球菌（staphylococcus aureus，SA）是引起医院感染的主要病原菌之一，也是引起社区获得性感染的主要病原菌之一，它主要引起肺炎、外科切口、创面等局部化脓性感染，骨髓炎、化脓性关节炎和深部脓肿等深部组织感染及败血症、心内膜炎等全身感染。20世纪60年代初，当甲氧西林在临床应用不久，便出现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA），最初，它仅局限于住院患者，但很快成为社区感染的重要病原菌之一。另外，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的数量不断增加，范围也遍及全球，已经引起世界各国研究者的广泛重视。

金黄色葡萄球菌也是引起下呼吸道感染的常见致病菌之一，近年来患病率明显增加，金黄色葡萄球菌占了导致医院获得性肺炎所有病原菌的20%～30%，据美国全国医院内感染监视系统（National Noso comial Infect ions Surveillance System，NNISS）报道，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分离率超过ICU院内感染所有病原菌的55%。与铜绿假单胞菌和不动杆菌一样，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也经常引起迟发性肺炎，特别是在机械通气的患者。医院内获得性肺炎（HAP）中，金黄色葡萄球菌肺炎的患病率仅次于铜绿假单胞菌肺炎，占第2位。金黄色葡萄球菌具有天然的耐青霉素的特性，近年来随着广谱抗生素的大量应用，产内酰胺酶的金黄色葡萄球菌株已达90%以上，而且耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染率也在迅速增加，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有多重耐药性，仅对万古霉素等少数抗生素敏感，随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的迅速增加和万古霉素的用量加大，现在已经出现了对万古霉素产生耐药的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。因此应该重视金黄色葡萄球菌，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的肺部感染。

一、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的临床分类

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌可以分为携带SCCmecIV的社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（community acquired-MRSA CA-MRSA）以及典型的医院获得性、地方性、对多种抗生素耐药的医疗保健相关耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（healthcareassociated MRSA，HA-MRSA），两种细菌感染的区别为HA-MRSA是在住院48h后才被证实，且曾在过去一年内有住院、手术、透析史，或曾长期住在养老院、持续留置导管或经皮装置、曾经培养出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。但社区获得性则没有以上特点。社区获得性是社区感染的重要病原菌，它不但可引起皮肤、软组织的感染，还可引起重症肺部感染，包括肺炎及脓胸。此外，它还可以引起食物中毒。社区获得性对非β内酰胺酶药物敏感性较高，对甲氧西林低度耐药，繁殖周期较短，有利于与其他细菌共生。在人群中，其患病及发病无明显危险因素，故其多发生于健康青壮年及儿童。但近年来，它多在下列人群中暴发流行：①有身体接触的运动员（足球运动员、摔跤选手、剑术家等）；②犯人及监狱工作人员；③男性同性恋者；④新兵；⑤蒸气浴；⑥长期静脉注射患者；⑦护理人员。此外，社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染具有地方性聚集性的特点，可以引起院内感染暴发流行。

医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌多见于老年人，一般引起下呼吸道、皮肤、黏膜、外科手术伤口及泌尿道等部位感染，但下述情况也应考虑为医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染：坏死性肺炎、坏死性筋膜炎、严重的疖病、败血休克综合征。它感染的危险因素主要分为两类：患者自身因素；医源性因素。老年人免疫力低下是高危易感者，并且常合并低蛋白血症。而且年龄越大，住院时间越长，越容易发生耐甲氧西林金黄色葡萄球菌院内肺部感染。此外，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌院内肺部感染与基础疾病也密切相关。基础疾病越严重，患者抵抗力越差，就越容易发生耐甲氧西林金黄色葡萄球菌院内肺部感染。在基础疾病中，肿瘤占重要地位，而且病死率较高；其次为慢阻肺和严重肝肾疾病。长期使用广谱抗生素，也是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌院内感染率明显增高的主要原因之一。使用多种广谱抗生素治疗，容易合并真菌和（或）其他细菌感染，可以协同增加耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的病死率。由于接触传播是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的主要传播途径，传染源通常是患者和携带者，通过工作人员手或污染的物品接触易感者得以传播。此外它还与免疫功能低下（医源性因素）、某些有创性操作（如气管插管、留置胃管、尿管等）有关。与社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌不同，医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有多重耐药性，仅对万古霉素等少数抗生素敏感。

根据两者的定义，有时社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌与医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌很难区分，因为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌可以携带多年。另外，社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也可引起院内暴发流行。有些国外学者报道，社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌与医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有相同的危险因素，如发病前也曾使用过抗生素、有与医护人员或其他耐甲氧西林金黄色葡萄球菌携带者接触病史等，但社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌比耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌产生更多毒素，因此前者预后更差。但另外一些学者则认为，只要具备这些危险因素者都是医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，此外还需检测SCCmec的具体类型来判断，这是目前多数学者支持的看法。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的主要耐药机制为细菌染色体上编码产生青霉素结合蛋白2a（PBP2a）的一段外源DNA，称为mecA基因。该基因在葡萄球菌中广泛分布，它和细菌染色体上的一些辅助基因、调节基因通过某种机制影响细菌胞壁合成，使细菌表现出不均一耐药。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β内酰胺类抗生素的耐药性由染色体上的外源性基因mecA决定，但其耐药水平的高低则受到染色体上辅助基因的调控。现已研究证明的辅助基因femA、femB、femC、femD、femE和femF以及agr、sar等，均是与细菌细胞壁结构合成有关的功能基因。fmtA基因表达产物位于细菌胞壁，属非青霉素结合蛋白（PBP）类，详尽功能不明。但其突变影响胞壁结构，与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐药有关。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的耐药表达是复杂的，mecA基因的存在是耐药表达的前提条件，但具有mecA基因不一定能表达出耐药，调节基因mecR和正常染色体上的辅助基因都会影响细菌耐药水平。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的内在化，金黄色葡萄球菌虽然并非典型的胞内菌，但可黏附宿主细胞，通过与细胞表面受体的反应，激发宿主细胞跨膜信号传递，引起宿主细胞骨架重排，进入宿主细胞，并诱导细胞凋亡。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在住院患者和医务人员中的携带率都非常高，是院内交叉感染的重要传染源，并常可造成暴发性流行。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染率有逐年上升的趋势，然而由于它的多重耐药性，使得对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗受到了很大的限制，而内在的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌能够逃避细胞外抗生素和机体免疫系统的攻击，无疑更增加了治疗的难度。此外，耐万古霉素肠球菌常同时对氯霉素、红霉素、四环素等多种抗菌药物耐药，耐药基因通过质粒或转座子在不同菌种间转移。

二、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的治疗

目前，万古霉素及去甲万古霉素仍是治疗该细菌主要抗生素，但万古霉素对肾脏、耳有一定的毒性。此外，随着万古霉素的用量增多，耐万古霉素的肠球菌等也日益增多，而且已经出现了VISA。其次，可供选择的药物还有利福平和复方新诺明等抗生素，但它们单用时，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌易产生耐药性，因此，须与万古霉素联合应用。近几年，利奈唑胺（Linezolid）也是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的有效药物，它具有良好的肺组织穿透能力。最重要的是，临床上对肺部感染要注意做好菌种鉴定和药敏试验，并尽早及合理使用抗生素特别是万古霉素，这是遏制VISA出现和蔓延的重要措施，也是挽救患者生命的关键。必要时联合应用抗生素，但应尽量避免使用高耐药性抗生素。

三、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的预防

尽量减少侵袭性冶疗措施，正确应用医疗器械。严格消毒隔离制度，对携带或感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的患者严密隔离，医务人员接触患者应穿隔离衣，使用一次性卫生用品。加强环境、无菌物品、衣物、医疗器械及医务人员手的卫生学监测和消毒。加强护理质量，严格无菌操作，缩短患者的住院日。基础疾病的严重性与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染有协同作用，可以增加耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的毒性，降低万古霉素等抗生素的疗效，有时会掩盖感染的症状，延误诊治。因此，加强支持疗法，增强患者的抵抗力和免疫力，积极诊治基础疾病。尽量减少侵袭性治疗措施，正确应用医疗器械。开展各种各类监测，及时发现病例，一旦发现耐甲氧西林金葡菌感染的病例，及时隔离治疗，严格消毒隔离措施，改善病房环境等。虽然耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的传播途径广泛，但手是传播耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的关键性媒介，在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染流行的病房加强对手的消毒至关重要。因此，特别提及接触患者前后应认真洗手，尤其是接触免疫力低下的患者前。