免疫耐受形成机制

第四节　免疫耐受形成机制

免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受及外周耐受。中枢耐受（central toler－ance）是指在胚胎期及出生后T细胞与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受；外周耐受（peripheral tolerance）是指成熟的T细胞及B细胞遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。两类耐受诱因及形成机制有所不同。

一、中枢耐受

当T细胞在胸腺微环境中发育，至表达功能性抗原识别受体（TCR－CD3）阶段，TCR与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽－MHC分子复合物呈高亲合力结合时，引发阴性选择，启动细胞程序性死亡，致克隆清除；B细胞发育到不成熟B细胞阶段，其细胞表达mIgM－Igα／IgβBCR复合物，当它们在骨髓及末梢中与自身抗原呈高亲合力结合时，亦被克隆清除。T细胞及B细胞发育阶段经受的克隆清除，显著减少出生后的自身免疫病的发生。如出生后胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择障碍，则自身免疫病发生概率增加。人类的重症肌无力即与胸腺微环境基质细胞缺陷密切相关。

诱导胸腺及骨髓中克隆清除的自身抗原是体内各组织细胞普遍存在的自身抗原（u－biquitous self－antigen），它们亦表达于胸腺及骨髓基质细胞，诱导克隆清除。体内外周器官表达的组织特异性抗原（tissue－specific antigen），并不在胸腺及骨髓基质细胞表达，对这些组织特异性自身抗原应答的T细胞及B细胞克隆不被清除，它们发育成熟，输至外周，但处于克隆无能或克隆不活化（clonal inactivation）状态。

二、外周耐受

诱导外周T及B细胞发生免疫耐受的抗原，分自身抗原及非自身抗原两类，其耐受形成机制不尽相同。

（一）克隆清除及免疫忽视

对外周组织特异性自身抗原应答的T细胞及B细胞克隆，存在于外周淋巴器官及组织中，有机会接触自身抗原。若T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高者，则经抗原递呈细胞递呈，致此类T细胞克隆清除（deletion）。若T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视（immunological igno－rance）。若将免疫忽视细胞用适宜量的自身抗原刺激，仍可致免疫正应答。

（二）克隆无能及不活化

在外周耐受中，自身应答细胞常以克隆无能或不活化（inactivation）状态存在。克隆无能及不活化可能由多种原因所致，最常见的是由不成熟树突状细胞（iDC）递呈的自身抗原，虽经TCR－CD3活化，产生第1信号，但iDC不充分表达B7及MHCⅡ类分子，且不能产生IL－12，不能产生第2信号。组织细胞虽表达自身抗原，但不表达B7及CD40等协同刺激分子，因此也只有第1信号，而无第2信号，细胞不能充分活化，呈克隆无能状态。部分无能细胞易发生凋亡，而被克隆清除；部分克隆无能淋巴细胞仍能长期存活，在IL－2作用下，可进行克隆扩增，进行免疫应答，导致自身免疫病。

自身应答B细胞亦以类似原因，呈免疫耐受状态。无能B细胞寿命较短，易由Fas^＋L诱导TH细胞表达Fas，而致细胞凋亡、克隆清除，故B细胞耐受持续较短。自身应答性B细胞亦有免疫忽视类型存在，但在病原感染时，Th细胞被旁路活化，提供所需细胞因子时，则发生应答，产生相应的IgG类自身抗体，能致自身免疫病。外周组织特异抗原浓度适宜时，虽能活化自身应答B细胞，但Th细胞不活化，不能提供B细胞扩增及分化所需细胞因子，B细胞呈免疫无能状态。外来可溶性抗原，如去除其中的聚体，只有单体形式，虽能与B细胞表面BCR结合，但不能使BCR交联，B细胞不活化，可致无能及克隆清除。B细胞克隆在对外来抗原应答过程中，可发生高频突变，而产生自身应答克隆，但这些克隆在生发中心与大量可溶性自身抗原相遇，易致凋亡，维持免疫耐受。

（三）免疫调节（抑制）细胞的作用

在Medawar的实验性免疫耐受模型中，对同种异型抗原产生免疫耐受的小鼠体内，存在一类免疫耐受淋巴细胞，将耐受小鼠的淋巴细胞转输给同系正常小鼠，则受鼠亦对移植有表达此同种异型抗原的皮肤显示耐受，移植的皮肤存活。若将耐受小鼠血液中的T细胞消除后，再行淋巴细胞转输，则不能转移免疫耐受，故耐受小鼠体内产生的抑制作用是由于产生了在功能上有免疫抑制作用的T细胞所致。

（四）细胞因子的作用

除上述具有抑制作用的T细胞分泌的抑制性细胞因子外，细胞存活及生长因子的水平，亦涉及免疫耐受。如前所述，由胸腺及骨髓迁出的对外来抗原应答的淋巴细胞，仍保持有对自身抗原的低应答。外周淋巴器官中初始T细胞及B细胞，在未遇外来抗原前，由于其对自身抗原的低应答，T细胞及B细胞分别在IL－7及TNF家族的B细胞活化因子（B－cell－activating factor of the tumor－necrosis－factor family，BAFF）刺激下，得以存活，并进行有限的增殖，维持末梢淋巴细胞库容。如在BAFF转基因小鼠中，由于BAFF分泌过多，自身反应性B细胞增殖超越生理限度，易致自身免疫病（抗dsDNA Ab、类风湿因子、肾炎伴免疫复合物沉积）。在人自身免疫病（系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征）中，其血清BAFF水平与疾病严重程度相关。

（五）信号转导障碍与免疫耐受

在T细胞及B细胞的活化过程中，活化信号经信号转导途径最终活化转录因子，启动相应基因，使细胞增殖并分化，表达效应功能。此过程亦受负信号分子反馈调控。如果这些负调控分子表达不足或缺陷，会破坏免疫耐受，致自身免疫病。

（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不导致免疫应答

脑及眼的前房部位为特殊部位，移植同种异型抗原的组织，不诱导应答，移植物不被排斥。这些部位被称为免疫隔离部位（immunologically privileged sites）。胎盘亦为免疫隔离部位，使遗传有父亲的MHC的胎儿不被排斥，而正常妊娠。

产生免疫隔离部位的原因主要有以下两方面：①生理屏障，使免疫隔离部位的细胞不能随意穿越屏障。进入淋巴循环及血液循环；反之，免疫效应细胞亦不能随意进入这些免疫隔离部位；②抑制性细胞因子如TGF－β及Th2类细胞因子，如IL－4及IL－10，抑制Th1类细胞功能。