复合体结构及其遗传特征

第二节　HLA复合体结构及其遗传特征

一、HLA复合体的结构

HLA复合体位于人类第6号染色体的短臂上，全长3　600kb，共有224个基因座位，是迄今已知的人体最复杂的基因系统。这些基因传统上按其产物的结构、表达方式、组织分布和功能分为HLA－Ⅰ类基因、HLA－Ⅱ类基因、HLA－Ⅲ类基因。

（一）HLA－Ⅰ类基因

经典的HLA－Ⅰ类基因集中在远离着丝点的一端，由近及远依次为B、C、A　3个座位（图5－1），其产物称HLA－Ⅰ类分子。但实际上，Ⅰ类基因仅编码Ⅰ类分子中的重链，轻链为β₂微球蛋白（β₂m），其编码基因位于第15号染色体。近年来相继又发现了大量与Ⅰ类基因结构相似的基因，已被正式命名的有HLA－E、HLA－F、HLA－G、HLA－H、HLA－J、HLA－K、HLA－L。它们的确切功能还不十分清楚。

（二）HLA－Ⅱ类基因

经典的HLA－Ⅱ类基因位于近着丝点一端，由DP、DQ和DR　3个亚区组成。每一亚区又包括2个或2个以上的功能基因座位。由其编码的产物称HLA－Ⅱ类分子（图5－1）。近年又证明，Ⅱ类基因区还存在与内源性抗原加工和递呈有关的基因，即LMP（low molecular weight polyoeotide）和TAP（transporter associated with antigen process－ing）等。

（三）HLA－Ⅲ类基因

经典的HLA－Ⅲ类基因位于中部，其编码的产物主要有C2、C4、B因子等补体成分及炎症相关分子（肿瘤坏死因子和热休克蛋白等）（图5－1）。

图5－1　HLA复合体结构示意图

二、HLA复合体的遗传特征

（一）单元型遗传

单元型（haplotype）是指HLA基因在一条染色体上的特定组合。在遗传过程中，HLA复合体以单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，即为单元型遗传。子女的HLA单元型一条来自父亲，一条来自母亲，因此亲代和子代之间必然有一个单元型相同，也只能有一个单元型相同。同胞之间HLA单元型的型别有下列3种可能：①两个单元型完全相同的概率为25%；②两个单元型完全不同的概率为25%；③有一个单元型相同的概率为50%。这一遗传特点在器官移植供者的选择以及法医的亲子鉴定中得到应用。

（二）高度多态性

多态性（polymorphism）是一个群体概念，指一个基因座位上存在多个等位基因。对于一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别来自父母双方的同源染色体。而在随机婚配的群体中，同一基因座位可存在多个等位基因，编码多种产物，这种现象称为多态性。多态性反映了群体中不同个体同一基因座位上基因存在的差别。

1．多态性的产生　与多基因座、复等位基因的存在和基因的共显性表达有关。

（1）多基因座　经典的HLA－Ⅰ有A、B、C　3个座位；经典的HLA－Ⅱ有DP、DQ、DR　3个亚区。

（2）复等位基因　群体中同一基因座位可能出现的不同基因系列即为复等位基因。据2006年的统计，HLA复合体中发现的复等位基因已达到2　641个，其中HLA－B座位和HLA－DRB1座位已分别鉴定出805个和527个等位基因。各个座位基因若均是随机组合的话，人群中的基因型可达10¹²之多。

（3）共显性　由于HLA复合体每一对等位基因均为共显性表达，均能编码表达特异性HLA抗原分子，极大增加了人群中HLA表型的多样性。因此，在人群中无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。

2．多态性的意义　HLA复合体的多态性是人类在长期进化过程中通过自然选择形成的，具有重要的生物学意义。

（1）赋予群体适应多变环境的能力　HLA复合体的多态性使种群具有极大的基因储备，从而保证在群体水平上能应对环境的变化，抵御各种病原生物的侵袭，有利于种群的生存和繁衍。

（2）调控机体免疫应答的能力　HLA复合体的多态性决定了HLA分子的多态性，使得不同个体对特定抗原的应答能力存在差异。因此，HLA复合体控制着机体对特定抗原能否发生应答以及应答的强度。

（3）个体终身的遗传标志　HLA复合体的多态性使得无亲缘关系的个体间HLA型别完全相同的概率极低，因此，HLA复合体的型别可以作为个体终身的遗传标志。

（三）连锁不平衡

HLA复合体不同基因座位的各等位基因非随机分配的现象称为连锁不平衡。理论上，1个位点的等位基因与另1个或几个位点的等位基因在同一单元型出现的频率应等于各自频率的乘积。然而很多情况下，某些基因总是较多地一起出现，而某些基因又较少在一起出现，表现出连锁不平衡。研究发现，连锁不平衡和某些疾病的发生相关联，产生原因尚不清楚。