人类基因组测序示意图

(一)人类基因组计划产生的背景

人类基因组计划(human genome project,HGP)是1986年美国科学家杜尔贝科(Renato Dulbecco)在《自然》上发表短文提出,包括癌症在内的人类疾病的发生都直接或间接与基因有关。呼吁全球科学家联合起来,用征服宇宙的勇气和魄力来开展对人类基因组的全序列分析。1990年10月,美国国会正式批准了人类基因组计划。这一研究项目由美国、英国、法国、日本、德国和中国6个国家加盟,被誉为“生物学的阿波罗登月计划”。计划耗资30亿美元,用15年的时间(到2005年10月结束),目标是破译人类自身的遗传信息之谜,揭示人类基因组DNA核苷酸的序列,弄清所有基因并阐明其在染色体上的位置,以便从基因的“根部”找到遗传病的预防与根治措施,从而推动整个生命科学和医学领域的发展。人类基因组计划在多国合作下,于2003年4月14日美国联邦国家人类基因组研究项目负责人弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins)博士在华盛顿宣布,美国、英国、法国、日本、德国和中国的科学家经过13年的努力,共同绘制完成了人类基因组序列图。人类基因组计划预期的所有目标全部实现。

(二)人类基因组计划的研究内容

人类基因组计划的主要任务是人类的DNA测序,即完成人类基因组的结构图(即遗传图、物理图、转录图和序列图),这4张图被誉为“基因解剖图”。

1.遗传图谱(genetic map) 又称基因连锁图谱(linkage map),它是以具有遗传多态性的遗传标记为“路标”,以遗传学距离为图距的基因组图。遗传图谱的建立为基因识别和完成基因定位创造了条件。

2.物理图谱(physical map) 物理图谱是以一段已知的DNA序列——标志部位为“位标”,以碱基对作图距的基因组图。物理图谱的成功构建为大规模测序奠定了基础。

3.转录图(transcription map) 又称基因图谱,就是在人类基因组中鉴别出全部结构基因的位置、结构与功能。

4.序列图谱(sequence map) 随着遗传图谱和物理图谱的完成,测序就成为重中之重的工作。DNA序列分析技术是一个包括制备DNA片段化及碱基分析、DNA信息翻译的多阶段的过程。通过测序得到基因组的序列图谱。人类基因组的DNA序列长约1m,分布在22条常染色体和X、Y两条性染色体中,由30多亿个核苷酸组成。

(三)人类基因组计划的后基因组时代

现在人类基因组计划的研究已经进入后基因组时代(即功能基因组学时代),它主要是研究基因的表达、调控和功能。后基因组时代主要研究人类基因组多样性计划(human genome diversity project,HGDP)、比较基因组学(comparative genomics)、环境基因组学(environmental genomics)、工业基因组学(industrial genomics)、疾病基因组学(morbid genomics)、药物基因组学(pharmacogenomics)和蛋白质组学(proteomics)。其研究的进展将极大地促进医学的发展,为人类疾病的发病机制和诊治提供新的依据。

(四)人类基因组计划对人类的重要意义

1.揭示疾病的基因机制 人类疾病相关的基因是人类基因组中结构和功能完整性至关重要的信息。对于单基因病,采用“定位克隆”和“定位候选克隆”的全新思路,导致了亨廷顿舞蹈病、遗传性结肠癌和乳腺癌等一大批单基因遗传病致病基因的发现,为这些疾病的基因诊断和基因治疗奠定了基础。目前致病基因研究重点主要是多基因遗传病,如心血管疾病、肿瘤、糖尿病、阿尔茨海默病、精神分裂症、自身免疫性疾病等多基因疾病。

2.人类基因组计划在其他方面的意义 ①基因工程药物;②诊断和研究试剂产业、基因和抗体试剂盒、诊断和研究用生物芯片、疾病和筛药模型;③胚胎和成年期干细胞、克隆技术、器官再造;④筛选药物的靶点;⑤生物产业:转基因食品、转基因药物(如减肥药、增高药);⑥生物进化研究的影响。