钙增敏药左西孟旦

伴有钙增敏作用的磷酸二酯酶抑制药左西孟旦是钙增敏药的一种,与其他钙增敏药不同,它并不直接增加心肌细胞内的Ca2＋浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2＋的亲和力,而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C(TnC)的氨基酸氨基末端联合,增加TnC与Ca2＋复合物的构象稳定性。TnC与Ca2＋联合后,原肌凝蛋白的分子构象产生转变,解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互联合的阻碍作用。横桥与细肌丝联合,肌丝涌现扭动,心肌纤维压缩。另外,与其他的钙增敏药在压缩期和舒张期都作用于TnC和Ca2＋的复合物不同,左西孟旦与TnC的联合呈Ca2＋浓度依附性,即心肌细胞内的Ca2＋浓度高时(心肌细胞压缩时)它与TnC的亲和力高,而心肌细胞内的Ca2＋浓度低时(心肌细胞舒张时)它与TnC的亲和力低。所以它在收缩期的作用较强,舒张期的作用较弱,因此可防止或减轻可能的舒张功效侵害。除了对心肌梗死的钙敏作用外,左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶(主要是PDE3)的活性,产生和磷酸二酯酶抑制药一样的作用:使c-AMP降解受阻,c-AMP含量增加,进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加,然后作用于c-AMP介导的信息传递,使细胞内c-AMP的含量上升,增进钙通道膜蛋白磷酸化,Ca2＋内流增加,心肌收缩得到加强。但是,只有在左西孟旦的浓度≥0.3μmmol/L时才发挥此作用,临床推荐应用的剂量(0.03～0.3μmol/L)内并不出现此作用。而且与磷酸二酯酶抑制药相比,它不会产生c-AMP依附的肌钙蛋白I的磷酸化所引起的肌丝对Ca2＋敏感性降低。

左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管。尽管对其机制进行了广泛的研究,但是仍未明确。目前认为可能的重要机制是激活了血管平滑肌的K＋通道开放,对于小阻力血管,重要的是ATP敏感的K＋通道。K＋通道的开放使得细胞膜超级化,抑制Ca2＋离子内流,同时激活钠Ca2＋交换体将钙排出,使得细胞内Ca2＋减少,导致血管扩张。另外,有实验证实,由于细胞内Ca2＋的减少与血管平滑肌收缩力的降低不成比例,左西孟旦可能降低平滑肌细胞的压缩功效蛋白对Ca2＋的敏感性。这是它扩张血管的另一可能机制。左西孟旦最早被利用于治疗充血性心力衰竭,其有效性和安全性得到大规模的临床实验所证实,具有代表性的有LIDO研究。该研究为随机、双盲、多中心实验,选择严重低心排血量的心力衰竭患者203例,分别利用左西孟旦和多巴酚丁胺持续静脉滴注24h后,比较两组24h的血流动力学变化、31天和180天的病死率。成果显示左西孟旦在增加心输出量和降低肺毛细血管楔压方面要明显优于多巴酚丁胺,31天和180天的病死率要明显低于多巴酚丁胺组。另外两个重要的大规模的REVIVEⅡ和SURVIVE研究成果颁布,其成果虽然可以明确它对心力衰竭患者有益,但是并没有达到预期的效果,因此认为没有理由对所有的心力衰竭患者应用该药,但是对需要进行增强心肌收缩力的患者仍然是很好的选择。