子宫内膜异位症恶变和不典型子宫内膜异位症

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是良性疾病，但可发生恶变。子宫内膜异位症是个类肿瘤疾病或称良性癌，早在1925年Sampson已指出子宫内膜异位症有时会恶变，并提出了子宫内膜异位症恶变的标准。本病恶变率1%～2.5%，北京协和医院报道（1982—1995）为11.61%，恶变多数在卵巢，故称为子宫内膜异位症相关的卵巢癌（endometriosis associated ovarian cancer，EAOC），卵巢巧克力囊肿占恶变的80%以上，仅少数为卵巢外相关的癌瘤（extraovarian endometriosis associated cancer，EOEAC），主要为腺癌。EMs恶变发生在卵巢，主要细胞类型为透明细胞癌和子宫内膜样癌。

现今，卵巢EMs恶变诊断标准：①在同一卵巢，EMs和癌并存；②内异症和癌的组织学关系类似；③除外转移性恶性肿瘤；④有良性内异症向恶性组织学过渡的组织学形态。

长期以来EMs相关癌的癌前病变不明确，1998年由La Grenade和Silverberg首先提出不典型子宫内膜异位（atypical endometriosis，AEM）概念，形态上以子宫内膜样腺体的异型性为特征，一个诊断的描述也见有报道，卵巢内异恶变中可见核异型与癌的直接连续或不连续现象，有非整倍体DNA存在，与周围的子宫内膜异位症及卵巢癌有共同的基因异常，故不典型子宫内膜异位症可能是癌前病变或类似交界性或过渡状态。从典型的子宫内膜异位症—不典型子宫内膜异位症—癌症，这可能是个过程，也是从化生—增生—癌，是个移行程序（郎景和2010），认为AEM是EMs和EMs相关癌的中间阶段EMs病灶，兼有子宫内膜样上皮与间质，细胞核增大深染，伴中、重度细胞异型，核质比增加，上皮细胞拥挤，复层与出芽，无间质侵犯。文献报道，AEM在卵巢EMs中发生率为1.2%～12.2%，甚至更高（但样本数＜500例），可双侧卵巢发生，个别发生在输卵管、宫颈、子宫浆膜，但主要在卵巢，偶见其他部位，在盆腔各部位分布不一，与EMs数量不成比例。

AEM来自EMs病变，保留子宫内膜样上皮与间质以及陈旧出血的同时，伴上皮细胞显著增生和异型，使之兼有EMs与肿瘤的特征，但两者又有不同：

1.子宫内膜样组织多数很薄，很少伴子宫内膜增殖症样形态。

2.AEM病变的炎性背景不突出，难以用炎症反应解释。

3.AEM表现的激素反应不活跃，细胞显著异型及瘢痕化使之远离原位内膜的“生理”改变，提示病灶经历损伤，修复与瘢痕形成可能参与了EMs向AEM发展并衍化为肿瘤的过程，AEM合并的肿瘤几乎均为上皮性，两者有移行。

4.EMs合并肿瘤除上皮性外，还有性索-间质、生殖细胞等多种类型；AEM伴发肿瘤中交界性和恶性肿瘤的比例＞80%，但在EMs中＜20%。

5.AEM较单纯EMs有更高的肿瘤发生倾向与恶性潜能，AEM和EMs伴发肿瘤者生存时间相近，可能两者均属EMs相关卵巢癌范畴。AEM伴发的卵巢肿瘤可为良性、交界性或恶性，恶性以子宫内膜样与透明细胞癌为主，交界性与良性多为苗勒型，AEM与肿瘤上皮可直接移行或相邻在囊壁两侧，两者上皮的类型可一致或不同。AEM多为育龄，临床与大体形态均与EMs相近。

应严格AEM诊断标准：EMs病灶伴明显细胞与结构异型（中、重度），复层与排列紊乱，可见细胞芽状、弥漫的AEM样病变及AEM病变伴密集者，要警惕AEM基础上伴交界或恶性上皮性肿瘤。

EMs与肿瘤在临床病理、分子生物学以及遗传学方面均有相似之处，两者发生也有相同的生物学基础。

卵巢癌中EMs发生率8%～30%，远高于普通人群发生率（7%～15%）。流行病学资料：20 686名EM者平均随访11.4年，卵巢癌相对危险是1.9。

EMs与卵巢癌临床病理特点：乳腺癌相对危险是1.3，非霍奇金淋巴瘤相对危险是1.8。随访＞10年者，卵巢癌风险上升2.5倍。Ness报道（病例对照研究），767例卵巢癌，1367例对照，结果卵巢癌者有EMs病变是对照组的1.7倍。

EMs在组织病理学上可表现为不典型子宫内膜异位症，可有黏附、侵袭和转移现象，异位内膜腺上皮的不典型或核异型性病变，伴有中至重度异型。卵巢子宫内膜异位症中不典型子宫内膜异位症可高达12%～35%；60%～80%的子宫内膜异位症合并卵巢癌（EAOC）发生在不典型子宫内膜异位症中，25%的病例可发现不典型子宫内膜异位症向卵巢癌过渡。

卵巢透明细胞癌和子宫内膜样癌与卵巢EM的解剖分布特点相同，左侧多于右侧。

类固醇激素对子宫内膜异位症及卵巢癌发生的影响：雌激素过多，孕激素相对不足可增加卵巢癌发生率。卵巢包涵囊肿内的上皮组织，在持续高浓度的雌激素作用下，可发生恶变。卵巢排卵后，卵巢间质中的颗粒细胞和卵泡膜细胞持续产生雌激素，刺激邻近卵巢上皮，增加卵巢癌机会。妊娠、分娩、母乳喂养、口服避孕药可减少排卵，减少卵巢癌机会。绝经后妇女长期HRT，卵巢癌发生机会增加2倍。动物实验中，孕激素可增加卵巢上皮细胞凋亡。长期雌激素暴露使EMs种植灶增加9倍。卵巢固醇类激素对EMs影响与对卵巢癌相似，雌激素刺激，孕激素抑制，EMs生长。EMs病灶内雌激素高于血清雌激素，其原因如下。

（1）EMs病灶内类固醇激素生成因子-1，启动芳香化酶细胞色素P450的表达，使循环中E1在17β类固醇脱氢酶作用下转化为E2。

（2）EMs病灶对E反应的敏感性增加。

（3）E促进金属蛋白酶（MMP）和环氧化酶2（COX2）表达，COX2刺激前列腺素产生，启动炎症反应，导致EMs发生和发展。

免疫炎性反应对EMs和卵巢癌发生：EMs伴有明显的免疫功能异常，EMs病灶周围有明显炎性反应，慢性炎症产生氧化应激反应，破坏DNA、蛋白和脂质，细胞坏死和代偿性细胞分裂增生，细胞快速分裂导致复制错误和基因突变，启动肿瘤发生。

炎性反应、细胞增生、氧化应激、血管通透性增加、前列腺素升高。炎性反应，巨噬细胞分泌MMP-9，与肿瘤侵袭有关，EMs和卵巢癌两者均有上述类似变化。

EMs细胞增殖及凋亡：恶性肿瘤有抗凋亡基因Bcl-2过度表达，抑癌基因P53失活，EMs有类似表现。

EMs与卵巢癌的相关遗传背景：EMs和卵巢癌共同基因改变，包括癌基因激活，抑癌基因减活，DNA错配修复酶的异常（即微卫星不稳定），EMs基因突变与肿瘤基因改变相似，包括单克隆起源，杂合体丢失，EMs和卵巢癌有相同的杂合体丢失（LOH）。

所以，流行病学、临床病理、分子生物学、遗传学，均表明EMs可发生恶变，EMs是卵巢癌的危险因子。

临床EMs和卵巢癌有许多相同的高危因素：不育、初潮早、月经周期短或过长、身材高、无口服避孕药、无母乳喂养。

卵巢内异囊肿增大明显、迅速、直径＞10cm，B超图像囊壁或分隔有菜花样或不平感、或血流丰富、或痛经进展或持续、绝经后复发、CA125明显升高，应高度警惕卵巢不典型子宫内膜异位症或恶变可能。但这类疾病发病年龄较轻，期别较早，预后较好，无瘤生存期较长。

（石一复）