卵巢功能异常的子宫内膜病理变化

卵巢功能异常可分为卵巢无排卵、排卵后黄体功能不全、黄体萎缩不全和其他类型，均可能影响子宫内膜发生不同类型的病理改变。

一、卵巢无排卵导致的子宫内膜病理变化

卵巢功能异常导致卵巢无排卵疾病如多囊卵巢综合征、卵巢型子宫内膜异位症、卵巢功能缺如综合征等，由于此类疾病无排卵，故大部分情况表现为子宫内膜增生，包括单纯型增生、复杂性增生和不典型增生。因受卵巢分泌雌激素水平的不同而异，当卵巢内的卵泡发育不良或继发萎缩时，雌激素分泌减少或消失，子宫内膜为增生期或萎缩状；当卵泡持续分泌少量或较大量的雌激素时，可刺激子宫内膜，使之过度增生而导致内膜增生、增生过长、复杂性增生、不典型增生、甚至子宫内膜癌变。

（一）当雌激素分泌不足及内膜增生反应差

由于卵巢发育不良，卵泡发育障碍，雌激素分泌不足，内膜常呈萎缩状。在临床上表现为闭经或月经稀少，同时在哺乳期和绝经前期妇女的内膜也可见到类似改变。有时会出现不规则增生和增生过长，是内膜对雌激素刺激的累积反应。

1.巨检 内膜组织量少，外观未见明显异常。

2.镜检 镜下可见内膜腺体较无功能内膜稍多，腺体稍小，腺上皮呈矮柱状，单层排列，胞质少，核瘦长，无分裂象。间质细胞呈梭形，间质致密，相当于增生早期内膜。

（二）子宫内膜单纯型增生

1.巨检 内膜增厚3～12mm，甚至20mm，表面光滑或呈息肉状，水肿或透亮，有时可见扩大的腺体呈小囊状。但有时在流血时间长久后，内膜已脱完，在刮出物中只能找到新长的增生反应内膜。

2.镜检 内膜的分层不清楚，为整层的增生变化，腺上皮增生使腺体腔扩大，腺体弯曲度增加，大小不一，相差数十倍。腺上皮细胞均匀、增高，可呈假复层，核长卵形，染质致密。细胞分裂活跃。细胞内常有糖原小滴，脂质颗粒亦增加。单纯增生腺体上皮细胞无异型性改变。

（三）子宫内膜复杂性增生

1.巨检 子宫内膜可薄可厚、或呈息肉状，刮出物可多可少。

2.镜检

（1）腺囊型增生过长：表现为腺体大小不一，部分腺体呈囊样扩张，腺上皮细胞呈高柱状，排列呈假复层或复层，核大，分裂象多，间质水肿。

（2）腺瘤型增生过长：表现为腺体高度增生，拥挤、甚至呈背靠背现象，间质相对减少，腺上皮呈柱状，分裂象极多。

（四）子宫内膜不典型增生

子宫内膜不典型增生指增生限于子宫内膜腺体，腺上皮细胞异型性是诊断的关键，具癌变倾向，属癌前病变。

1.巨检 内膜组织外观类似于复杂性增生。病变呈局灶性或灶性分布，其间可有正常、萎缩或其他类型增生的腺体。病变区腺体增多，轮廓不规则，间质减少。腺上皮异型性的形态标准为：细胞排列极向紊乱或消失，细胞核增大变圆、不规则、核仁明显。

2.镜检

（1）轻度：腺体轮廓稍不规则。腺上皮细胞较正常增殖期为大，假复层排列。细胞核卵圆或长圆形，核质比例大致正常或略增大，核仁增大不明显。细胞核排列的极向变化不明显。

（2）中度：腺体轮廓较不规则，呈分支或乳头状，腺上皮细胞的异型性较明显。

（3）重度：腺体轮廓明显不规则，呈分支状，有腺腔内出芽和乳头，并互相融合形成筛状结构。腺体的搭桥、其壁间仍保留间质，而不是实性细胞团块。腺上皮细胞的核质比例增大，核增大变圆、染色质增粗、核膜清楚、核仁明显，核排列极向紊乱或消失。核分裂可以增多，但形态仍属正常。但增生的上皮细胞无侵犯基底膜。

二、黄体功能不全的子宫内膜病理变化

卵巢肿瘤、卵巢型子宫内膜异位症等疾病可导致排卵后黄体功能不全，这类子宫内膜是由于黄体的发育不全、内膜受孕激素的量不足所导致。临床上表现为黄体期缩短，月经周期短、量少和不孕症。

1.巨检 子宫内膜分泌反应不良，间质水肿不明显或腺体与间质发育不同步。

2.镜检 镜下有各种不同的形态变化，有的停留在分泌早期阶段，有些分泌反应不一致，在血管附近的分泌反应正常，离血管较远处反应欠佳，腺体只有轻度的弯曲，腺上皮细胞仅有少量的顶浆分泌，核长卵形，胞质不空，呈红染，间质细胞小，相当于早期增殖期，蜕膜样反应差。

三、黄体萎缩不全的子宫内膜病理变化

卵巢肿瘤可导致排卵后黄体萎缩不全，由于黄体萎缩不全，持续分泌孕激素，子宫内膜不能很好脱落，经期。临床主要表现为出血时间延长，出血量多。多选择在月经来潮后5～7d刮宫，才能确定此诊断。

1.巨检 外观类似于月经期的内膜。

2.镜检 腺腔呈梅花形，腺上皮细胞胞质较多、染色较淡，胞质内有糖原颗粒，核较固缩，间质较致密，螺旋小血管退化。同时可见有不同阶段的分泌期子宫内膜腺体及已脱卸的内膜区域长出的新生的增殖期腺体。

子宫内膜中有残留的具有分泌反应的腺体，表现为腺体的萎缩，崩解支离，间质细胞较致密，并见较多的颗粒细胞及出血性改变，此为此病的特征性变化。

四、子宫内膜癌

子宫内膜癌为女性生殖道常见的恶性肿瘤之一，占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%，近年来发病率有上升趋势。本病多发生于绝经后或更年期妇女，少数可发生在40岁以下年轻妇女。

1988年国际妇科病理协会（international society of gynecological pathology，ISGP）及1994年Poulsen H.E.全新完善的分类，将子宫内膜癌分为：①腺癌；②浆液性腺癌；③透明细胞腺癌；④黏液性腺癌；⑤鳞状细胞癌；⑥混合性癌；⑦未分化癌。其中，腺癌被称为“子宫内膜样”腺癌，而腺棘癌、腺鳞癌、分泌性癌、纤毛细胞癌被认为是普通腺癌的变异，另外，浆液性乳头状腺癌、透明细胞腺癌、黏液性腺癌，属于非子宫内膜样癌，但它们中的任意一种都可以与子宫内膜样腺癌并存。

1.巨检 子宫内膜癌多见于子宫底部内膜，以子宫两角附近居多，依病变形态和范围分为弥漫型和局限型。

（1）弥漫型：病变可累及全部或大部内膜。其早期与增生的子宫内膜不易区别。然而仔细检查癌肿部位，仍有一些特征，与正常的子宫内膜之间有界限可辨认，即癌肿的黏膜增厚、粗糙并有大小不规则的息肉样突起，而良性的子宫内膜增生则较软，表面光滑。恶性的息肉样突起体积较大，硬、脆，表面有表浅溃疡，病变晚期有溃疡及坏死，累及整个子宫内膜；少数病例甚至可蔓延并侵入子宫颈管内膜或扩展到阴道穹。晚期肿瘤表面坏死、溃疡，常继发感染。

（2）局限型：较少见。癌肿的范围局限，仅累及一部分子宫内膜，外观则与弥漫型相同。表面的癌变范围不大，而往深部侵犯肌层，致使子宫体增大或坏死感染形成宫壁溃疡，甚至穿通。晚期同样有周围侵蚀或转移。局限型可表现为息肉状或菜花状、结节状。前者多见早期病例，后者多见于晚期病例，常伴肌层浸润。局限型肿瘤多位于宫底部或宫角部。息肉状癌颇似普通的良性子宫内膜息肉，但又和柔软而覆有平滑黏膜的一般良性内膜息肉不同；癌肿的息肉状赘生物体积可较大，质脆，表面常有坏死等。

2.镜检 内膜癌是发生在子宫内膜上皮性的恶性肿瘤，由苗勒管上皮发生而来。肿瘤组织多数形成类似子宫内膜上皮的腺癌结构，但也可形成苗勒管上皮分化的其他组织类型结构，在病理组织学上表现有各种不同组织类型的形态特征。子宫内膜癌的组织学类型包括：内膜样癌、透明细胞癌、浆液性腺癌、黏液性腺癌、鳞状细胞癌、混合性癌、未分化癌等。其中内膜样癌最常见，约占75%，分化较好，其亚型有乳头状、纤毛细胞型、黏液型、分泌型、有鳞状分化的腺癌。

（1）子宫内膜样腺癌：子宫内膜样腺癌占80%～90%，高分化子宫内膜样腺癌预后极佳。分化比较好的癌在镜下的特征非常类似于非肿瘤性子宫内膜，大多数子宫内膜样腺癌为高分化。镜下见内膜腺体增多，大小不一，排列紊乱，呈明显背靠背现象。上皮有时呈乳头状，向宫腔内突出形成继发腺体，呈腺套腺现象。癌细胞较大、不规则，核大呈多形性改变、深染，细胞质少，分裂象多，间质少伴炎性细胞浸润。少数的子宫内膜样腺癌分化较差，具有部分腺体呈实体的排列图像。细胞核的异型性更加明显，核分裂象多见且常有一些病理性核分裂象。低分化的子宫内膜样腺癌相对较少，以实性结构为主，细胞的非典型性显著。

高分化的子宫内膜样腺癌必须与重度的伴有细胞非典型性的（非典型增生）及复合增生鉴别。由于两者病变有时重叠，所以在刮宫标本中鉴别很困难。Kurman等研究认为，内膜样腺癌应有以下特征。

①腺体不规则浸润，腺体周围肿瘤性纤维性间质增生。

②腺体增生相互融合，腺体之间间质消失，尤其是形成筛状结构。

③广泛的乳头状结构。在刮宫取得的组织中，出现真的无间质支持的腺腔内上皮桥，出现腺腔内多形核白细胞的聚集以及具有非典型性核的合体样细胞聚集等均支持腺癌的诊断而非增生。

（2）浆液性腺癌：发病率占子宫内膜癌的1.1%～10%。本型发病年龄高于内膜样腺癌约10岁，一般认为与雌激素刺激无关，是一种高度侵袭性的子宫内膜腺癌，非常类似于卵巢的浆液性乳头性癌，其特点是呈复杂的乳头状生长方式，乳头中央为宽大的纤维血管轴心，乳头表面被覆单层或多层上皮细胞，上皮细胞常呈簇状分布。高度的细胞非典型性，大量核分裂象，广泛坏死，25%的病例可见砂粒体形成。恶性程度较高，易广泛累及肌层及脉管，无明显肌层浸润时，也可能发生腹膜播散，预后凶险。免疫组化染色p53弥漫阳性，而ER阴性。

（3）透明细胞腺癌：发病率占子宫内膜癌的1%～5.5%。它由体积较大的透明细胞组成，癌细胞呈实性片状、腺管状或乳头状排列，细胞境界清楚，胞质丰富、透亮、含有糖原，核异型居中，或由鞋钉状细胞组成。该类型的子宫内膜组织学改变与卵巢的透明细胞腺癌完全相同，属高度恶性肿瘤。

（4）黏液性腺癌：子宫内膜黏液性腺癌的组织学特点与卵巢黏液性腺癌完全相同。肿瘤呈腺样或乳头样结构，上皮细胞为高柱状的黏液上皮细胞，细胞核位于基底部，腺体密集，间质较少，腺上皮复层，瘤细胞轻度至中度异型细胞，并有间质浸润，其特征是有大量的黏液分泌，上述黏液细胞比例在50%以上者，才符合黏液腺癌的诊断。

（5）鳞状细胞癌：多数肿瘤组织学检查呈明显恶性，也有一些分化极好，没有细胞学非典型性。极少数肿瘤被诊断为子宫内膜疣状癌，真正的疣状癌比高分化鳞状细胞癌更少见，高分化鳞状细胞癌具有表面疣状成分，但为浸润性，而不是疣状癌的深部推挤性边缘。有些鳞状细胞癌的肿瘤性上皮细胞呈明显的梭形细胞生长，诊断为肉瘤样鳞状细胞癌较为恰当。免疫组化检查有些P16免疫染色阳性。

（6）混合性癌：许多子宫内膜癌的病例中，可见少量的其他类型的癌，但不一定可诊断为混合性腺癌，第二种组织学类型的癌的比例超过肿瘤总量的10%时，属混合性腺癌。一般混合性腺癌的恶性程度和预后，取决于其占主要成分的组织类型，如内膜样腺癌伴有10%的浆液性乳头状癌，其预后一般还是良好的。但是，如果浆液性乳头状癌的比例超过25%，其预后将取决于浆液性乳头状癌，预后不良。

（7）未分化癌：子宫内膜的未分化癌可以为大、中和小细胞型，此类肿瘤50%以上同时表达vimentin。有些未分化癌含有合体滋养细胞样的多核细胞，此类肿瘤必须与绒毛膜癌相鉴别。

3.青年子宫内膜样腺癌 镜下特点是腺体失去极性：细胞核变大、变圆、核仁突出、染色质粗或呈空泡状，同时子宫内膜间质消失，代之为肉芽组织或纤维组织，常有炎性反应。鉴别诊断要点是包括细胞学的两个指标：核多型性和明显的核仁。以及提示侵袭的5个组织学指标：浸润性侵袭、迷宫样、筛状、绒毛腺状及乳头状结构细胞的不典型改变。一部分青年患者，因长期无排卵或有雌激素替代治疗病史，子宫内膜有不同程度的增生或不典型增生。这种病变细胞的极性存在，一般核为卵圆形，很难看到大而清晰的核仁。

五、卵巢功能异常导致的其他内膜病变

（一）卵巢过度刺激综合征

卵巢过度刺激综合征（OHSS）是发生于控制性卵巢刺激治疗后的一种医源性的并发症，严重者可危及生命。常见于为施行辅助生育技术而进行的控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）过程中，其特征为过多的卵泡发育、卵巢体积显著增大血管通透性增加体液从血管内转移到第三间隙，出现腹水、胸腔积液、少尿、电解质紊乱、肝肾功能受损、血液浓缩及血栓形成等，严重者可危及生命。在超排卵过程中，多个卵泡生长发育使得雌激素水平过高，激发体内系列反应，从而导致OHSS的发生。由于雌激素水平增高，子宫内膜增生而增厚。

（二）无功能内膜

卵巢发育及体内雌、孕激素水平均正常，但子宫内膜无反应，临床表现为闭经。

1.巨检 内膜组织学形态变化为子宫内膜萎缩、内膜菲薄，刮宫时，内膜难以刮出，送检组织很少。

2.镜检 镜下可见内膜腺体稀少，腺上皮呈单层立方状，核小深染。间质细胞小而密集。腺体长径与表面上皮平行，相似于绝经期内膜。

（三）内膜分泌反应不同步

这类子宫内膜大多是卵巢分泌雌-孕激素的比例失调，或体内残存绒毛膜促性腺激素而导致内膜的腺体和间质反应不一致。多见于更年期月经失调，也见于体内有残存绒毛膜促性腺激素的情况下，如流产或异位妊娠病人，避孕药也可引起类似变化。

镜检：可见子宫内膜腺体与间质反应不一致，往往表现为腺体腔很小，像萎缩的腺体，但腺上皮细胞有轻度顶浆分泌，核圆。内膜间质细胞肥大，相互嵌合成砖砌样排列，像晚期分泌期时的蜕膜样反应，显示出腺体与间质发育的步调不一致。

（四）子宫内膜息肉

子宫内膜息肉是妇科常见的一种宫腔内良性病变，是局限性的内膜肿物突出于子宫腔内，由子宫内膜腺体及间质组成的肿块。组织学特点：子宫内膜息肉仅由子宫内膜组成，由一层立方上皮或低柱状上皮组成，而未见有平滑肌组织。

1.巨检 单个或多发，大小形态不同，蒂长、短、宽、窄不等。外观灰红色，有光泽，平均直径0.5～2cm。长者可突出于子宫颈口外。常合并感染，表面出现出血、坏死，甚至有溃疡形成。

2.镜检 可分为功能性和非功能性两类。功能性者腺体和间质成分与周围子宫内膜相似。表现出周期性改变。非功能性息肉其对卵巢内分泌无完整周期性反应，同时对雌激素单相性周期反应的程度也不一致。

（五）内膜上皮化生

子宫内膜上皮化生可见于正常以及各种增生性或癌的内膜中，更常见于药物治疗后。这些化生虽无重要的临床意义，但易误诊为增生或癌。化生有：鳞状上皮化生、乳头状化生、纤毛状或卵管上皮化生、嗜酸性化生、黏液上皮化生、钉细胞化生与透明细胞化生。子宫内膜化生多见于内膜增生过长或绝经后无月经脱落的内膜。

1.鳞形化生 团块状的鳞形上皮来自腺上皮下的储备细胞，多见于有增生过长形态改变的腺体中。病变可以是局限性的，仅累及数个腺体，形成结节状的鳞形细胞团悬挂在腺腔内。也可以弥漫累及整层内膜。鳞形细胞可以是很成熟的，有明显的细胞间桥，胞质内有大量的张力原纤维，穿入细胞间的桥粒，胞质角化。但也可以不成熟，表现为小圆形细胞，胞质少，边缘不清，称之为桑椹样细胞。

2.黏液（颈管）化生 在增生的内膜中，出现灶性的黏液腺体，腺上皮高柱状，核小而深染，居细胞底部，胞质多、色淡，黏液染色阳性，过碘酸雪夫染色及阿利辛蓝染色胞质均阳性。在光镜及电镜下这些细胞都与子宫颈管的黏液腺上皮细胞无区别，称黏液化生。有时这种化生只占一个腺体的部分细胞，另一部分仍呈内膜样。化生细胞周围的间质常为内膜样间质。

3.浆液乳头状化生 内膜表面的柱形上皮增生，形成分支的乳头状结构，细胞核圆，胞质伊红色，细胞边缘不清，相聚形成合体细胞状，这类乳头状结构常被腺腔样腔隙穿入，内含中性粒细胞及破碎的核碎片，没有纤维结缔组织形成的中心柱。这类化生多见于老年性子宫内膜炎，或应用过合成雌激素的患者。

4.纤毛细胞化生 这类化生的内膜上皮像输卵管黏膜上皮。病灶为单层或假复层上皮，细胞高柱状或呈锥状或梨形，内含伊红色颗粒或透亮的胞质，核圆形或椭圆形，染色质均匀，细胞的腔缘有纤毛。纤毛细胞在正常内膜中也存在，在增生期时为多，因此只有当数量很多时才能称为化生。这种病变可以有不同程度的增生形成，腺腔内上皮桥梁形成，或上皮充塞腺腔，如果在复杂型增生过长的基础上再有这种化生，常误诊为腺癌。

5.透亮细胞化生 这类细胞内含有大量的糖原及少量黏液，H-E染色中胞质呈透亮，核圆，规则，有时可呈鞋钉样，但没有恶性特征。Dallenbach-Hellweg（1987）认为它们可能是纤毛细胞化生的前期，或者是腺细胞功能紊乱时引起的分裂障碍，并不是真正的化生。

6.嗜酸性化生 与单纯性增生的区别是：其细胞质虽亦有嗜酸性，但不具细胞核的异型性和复层的排列。

（六）子宫内膜不典型息肉状腺肌瘤

子宫内膜不典型息肉状腺肌瘤是一种少见的宫腔息肉状病变，一般认为属良性肿瘤范畴。患者以年轻育龄女性为多，往往有不孕病史。

1.巨检 外观者像黏膜下肌瘤，小者像子宫内膜息肉，切面质地较韧，而内膜癌外形不规则，质软或脆，常伴出血，坏死。

2.镜检 组织形态包括不典型增生的内膜腺体和平滑肌组织两种成分，可能误诊为子宫内膜癌浸润肌层。腺上皮一般表现为轻至中度异型性，没有明显的恶性特征，平滑肌丰富，排列紊乱。

（七）Arias-Stella反应

Arias-Stella反应是子宫内膜腺体特征性的组织学改变通常与宫内、宫外妊娠或滋养细胞疾病伴随出现，也可发生于卵巢疾病大剂量使用高剂量激素治疗的患者。

镜检可见受累的腺体可以几个也可以很多，典型病变发生在疏松层，腺体显示规则的乳头簇，内衬细胞核大，后者具有特征性的改变。细胞核不规则，由空泡状到深染不等，细胞核可以表现为固缩，有时细胞核非典型性明显，导致出现“怪异”细胞，细胞有少到多量的嗜酸性至富于糖原的透明胞质，可见核下空泡。

（郝　敏　谢瑞萍）