红细胞膜缺陷分原发性和继发性，继发性膜缺陷的原发病不在细胞膜本身，而是红细胞的酶或血红蛋白缺陷，或一些外在因素影响膜的组分、结构和功能所致。原发性膜缺陷常见有遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症和遗传性口形红细胞增多症等，其中以遗传性球形红细胞增多症最多见。
（一）遗传性球形红细胞增多症
【概述】遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis，HS）是一种红细胞膜蛋白结构异常所致的遗传性溶血病，其特点是外周血中出现较多小球形红细胞。多呈常染色体显性遗传，少数呈常染色体隐性遗传并伴有新的基因突变，为第8号染色体短臂缺失。其发病机制主要涉及膜收缩蛋白（spectrin）、锚蛋白（ankyrln）区带4.2蛋白和区带4.1蛋白，由于红细胞膜收缩蛋白自身聚合位点及其结构的区域异常，影响收缩蛋白四聚体的形成，与其他骨架蛋白结合，引起膜的结构与功能异常，出现红细胞的膜蛋白磷酸化及钙代谢缺陷，钠泵功能亢进，钠、水进入细胞增多，红细胞呈球形变。球形红细胞需要更多的ATP加速过量钠的排出，使细胞内ATP相对减少。同时，钙-ATP酶受抑制，钙易沉积于膜上，使膜的柔韧性降低，使红细胞的变形性和柔韧性减低，通过脾脏时易被截留于巨噬细胞内破坏。
遗传性球形红细胞增多症以贫血、黄疸和脾大为最常见的临床表现。感染或长期重体力活动可诱发溶血加重，甚至发生再障危象。多数在儿童期发病，轻型患者到成年才发现，常有阳性家族史。
【实验室检查】
1.血象 血红蛋白和红细胞多呈不同程度的减低，当出现急性造血停滞时，Hb可<30g/L。小球形红细胞增多，中心淡染区消失，占10%～70%，可见嗜多色性红细胞及幼红细胞，网织红细胞增多（图9-7）。白细胞数稍增高，发生急性造血停滞时严重减少。血小板数可正常或减少。
2.骨髓象 骨髓增生明显活跃，粒红比值减低甚至倒置。红细胞系显著增生，幼红细胞>50%，以中幼红细胞为主，其他阶段的幼红细胞亦相应增多，易见核分裂象，球形红细胞增多。粒细胞系相对减少，各阶段比例及细胞形态大致正常（图9-8）。
图9-7 遗传性球形红细胞（箭头所指）增多症血象
图9-8 遗传性球形红细胞增多症骨髓象
3.渗透脆性试验 红细胞渗透脆性增高，常于5.2～7.2g/L开始溶血，4.0g/L完全溶血，孵育后脆性更高，加葡萄糖或ATP能够纠正。本试验较敏感，但约有25%的患者结果正常，但孵育后脆性增高。
4.红细胞膜电泳分析 SDS-PAGE电泳可得到红细胞膜蛋白各组分的百分率，80%的患者可发现异常。
5.红细胞膜蛋白定量测定 绝大多数患者有一种或多种膜蛋白缺乏，采用放射免疫法或ELISA 法直接测定每个红细胞膜蛋白的含量，是一种可靠的方法。
6.分子生物学技术应用 应用单链构象多态性分析、PCR技术，结合核苷酸测序等可检出膜蛋白基因的突变位点。
【诊断】
1.临床表现 ①贫血轻重不等，当发生再障危象或溶血危象时加重，多表现为小细胞高色素性贫血；②黄疸或轻或重或呈间歇性；③脾脏可轻至中度肿大，多同时有肝大，常有胆囊结石；④50%以上病例有阳性家族史，多呈常染色体显性遗传。
2.实验室检查 ①具备溶血性贫血的实验室检查特点，红细胞MCHC增高；②可见胞体小、染色深、中心淡染区消失的小球形红细胞，大多在10%以上（正常人<5%），但也有约20%患者缺乏典型的球形红细胞；③红细胞渗透脆性增高；④自身溶血试验（48h）：溶血率>5%，温育前先加入葡萄糖或ATP可明显减少溶血；⑤酸化甘油溶血试验（AGIT50）：阳性（150s以内）；⑥应用SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳进行红细胞膜蛋白分析：部分病例可见收缩蛋白等膜骨架蛋白缺少。
（二）遗传性椭圆形红细胞增多症
【概述】遗传性椭圆形红细胞增多症（hereditary elliptocytosis，HE）是一组由红细胞膜蛋白异常引起的异质性家族遗传性溶血病，其特点是外周血中出现大量的椭圆形成熟红细胞。本病大多为常染色体显性遗传，极少数为常染色体隐性遗传。本病的原发病变是膜骨架蛋白异常，其膜收缩蛋白结构有缺陷，膜骨架稳定性降低。患者红细胞在骨髓释放入血循环后，由于膜骨架蛋白缺陷，在通过微循环时受切变力的作用变成椭圆形而不能恢复正常，同时，由于红细胞膜骨架稳定性降低，大多数椭圆形红细胞在脾破坏。
【实验室检查】
1.血象 有轻重不等的贫血，隐匿型可表现正常。易见椭圆形红细胞，一般>25%，呈椭圆形、卵圆形、棒状或腊肠形，可伴有少数异形红细胞或球形红细胞（图9-9）。
2.骨髓象 骨髓红细胞系统增生活跃，为增生性贫血骨髓象。
3.红细胞渗透脆性试验 红细胞渗透脆性试验和自身溶血试验多脆性增加。
4.红细胞膜蛋白电泳分析及低离子强度非变性凝胶电泳膜收缩蛋白分析 其异常结果有助于膜分子病变的确定。
5.分子生物学方法 检测膜蛋白基因突变。
【诊断】
1.临床表现和分型 ①隐匿型：无症状，无溶血及贫血表现；②溶血代偿型：有溶血表现，但无贫血，可有轻度黄疸和脾大；③溶血性贫血型：贫血、黄疸和脾大较显著，且在慢性溶血过程中可发生胆石症和再生障碍或溶血危象。
2.实验室检查 ①轻重不等的溶血性贫血血象和骨髓象，隐匿型可完全正常；②典型表现为外周血涂片可见多数椭圆形红细胞，呈椭圆、棒状或卵圆形多种形态，占红细胞的25%以上（常在50%以上）；③少数兼有球形特征的椭圆形红细胞增多症，红细胞渗透脆性和自身溶血试验增高。
3.其他 排除珠蛋白生成障碍性贫血、缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征以及丙酮酸激酶缺乏症等可伴有少数椭圆形红细胞的疾患。
4.家族史 本病大多属常染色体显性遗传，多数患者有阳性家族史。凡符合以上四项即可确诊，如无阳性家族史，椭圆形红细胞占50%以上者亦可诊断。
（三）遗传性口形红细胞增多症
【概述】遗传性口形红细胞增多症（hereditarys stomatocytos1s，HST）是一种罕见的常染色体显性遗传性慢性溶血性贫血，其特征是血片中出现较多的口形红细胞，有轻重不一的溶血阳性家族史。本病不是单一的疾病，而是发病机制、红细胞形态和临床表现都不同的一组综合征。本病红细胞膜病变的分子机制尚不清楚，但在口形红细胞中，钾离子浓度减低，钠离子浓度增高，使离子泵的负荷增至 6～10倍，仍不足以代偿钾钠的失衡状态，导致细胞水肿、肿胀，体积增大，红细胞脆性增高。
图9-9 遗传性椭圆形红细胞（箭头所指）增多症血象
【实验室检查】
1.血象 血红蛋白、红细胞可有不同程度的减少。血片中口形红细胞增多，可达10%～50%。口形红细胞中心苍白区呈狭窄的裂缝（图9-10）。白细胞数、血小板数一般正常。
2.骨髓象 骨髓有核细胞增生活跃。溶血发生者可见幼红细胞增生，以中、晚幼红细胞增生为主，可见口形红细胞。粒系及巨核细胞系大致正常。
【诊断】
1.临床表现与HS相似，呈常染色体显性遗传，家族史多阳性。
2.实验室检查:①可有轻重不等的溶血性贫血；②具有诊断意义的典型表现，外周血涂片可见口形红细胞，正常人此种细胞<4%，如>5%则为病理性口形红细胞增多。
3.其他：除外β珠蛋白生成障碍性贫血、肝病、肌强直症以及氯丙嗪、奎尼丁、长春碱治疗后，或铅中毒、乙醇中毒等引起的口形红细胞增多。凡符合上述条件者即可诊断。
（四）阵发性睡眠性血红蛋白尿症
【概述】阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种由于造血干细胞糖化肌醇磷脂-锚（PIG-A）基因突变引起一组通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚连接在细胞表面的膜蛋白（如CD55、CD59）缺失，导致细胞功能发生变化的一种获得性溶血性疾病。临床表现以血管内溶血、骨髓衰竭和血栓形成为三大特征。
阵发性睡眠性血红蛋白尿症时，多种血细胞膜上缺少通过糖肌醇磷脂（GPI）连接在膜上的一些蛋白（CD55、CD59），这些蛋白具有抑制或灭活补体作用，若缺乏CD55、CD59红细胞对补体异常敏感而被破坏，引起慢性血管内溶血；睡眠时血液pH略偏酸而溶血加重。另外，多种因素可伴诱发血红蛋白尿的发作和全血细胞减少。PNH发病机制：目前认为骨髓造血组织受到损伤，引起造血干细胞的基因突变，产生膜异常的干细胞克隆，这些异常的造血干细胞不断增生、分化，形成具有 PNH 缺陷的细胞群，这种缺陷细胞可累及红细胞、粒细胞、淋巴细胞和血小板。
【实验室检查】
1.血象 血红蛋白和红细胞减少，血红蛋白50～70g/L，可为正细胞正色素性或小细胞低色素性贫血，网织红细胞增高，可见有核红细胞。白细胞数和血小板数多减少，50%患者呈全血细胞减少。
2.骨髓象 经常发生血红蛋白尿者，增生明显活跃，粒红细胞比值减低或倒置。幼红细胞增生明显，以中、晚幼红细胞为主。粒系细胞相对减低。巨核细胞系一般正常。
3.特殊溶血试验
（1）溶血存在的依据：尿含铁血黄素试验或尿隐血试验阳性。
图9-10 遗传性口形红细胞（箭头所指）增多症血象
（2）补体敏感的红细胞存在的依据：蔗糖溶血试验是PNH的筛选试验，灵敏度高，但特异性较差。热溶血试验阳性，其敏感性高，阴性结果一般可排除诊断。酸化血清溶血试验特异性高，约50%患者为阳性，是诊断PNH的重要依据。
4.流式细胞术检查 CD55或CD59低表达的异常细胞群增高，对PNH诊断的特异性和灵敏度均达99%以上。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断 ①临床表现符合PNH；②有肯定的血红蛋白尿发作或血管内溶血的直接、间接证据；③实验室检查证明有补体敏感的红细胞群存在：蔗糖溶血试验、热溶血试验、尿含铁血黄素试验为PNH的筛选试验，标准化的酸溶血试验和检测 CD55及CD59是确诊试验。
2.鉴别诊断 应注意除外其他溶血性疾病，特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶性贫血、G-6-PD缺乏症及阵发性冷性血红蛋白尿症。
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