血细胞综合征是怎么引起

【ICD】　D76．1，D76．2

噬血细胞综合征（HPS）是一组以骨髓或其他淋巴组织（或器官）中出现异常增多的组织细胞并伴有吞噬自身血细胞行为为特征的综合征。HPS包括了大部分巨噬细胞相关异常性疾病。它包含了两种难以将各自区分的情况，即家族性HPS和继发性HPS。噬血细胞综合征通常是某种疾病的中间状态，在某一阶段该疾病有噬血细胞综合征的表现。

【病因】

1．家族性HPS　为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关。部分患儿无家族史。目前国际上已确定3种基因缺陷与此综合征有关，主要是穿孔素基因及Munc　13-4（17q25）基因和syntaxin 11基因。病理生理特点为细胞毒T细胞和巨噬细胞增殖与活化、高细胞因子血症、杀伤T细胞和自然杀伤（NK）细胞功能缺陷。

2．继发性HPS　通常分为以下3型：①感染相关性HPS，大多由病毒感染引起，故又称为病毒相关性HPS（VAHS）；也可由细菌、真菌、原虫等感染引起。②肿瘤相关性HPS（MAHS），可发生于恶性肿瘤治疗前或治疗过程中，多见于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等。③其他原因，如幼年型类风湿关节炎、SLE、某些药物等，又称为MAS。

【临床表现】

家族性HPS一般发病较早，70%发生于1岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有临床表现。成年发病亦不能排除是HPS。同一家族中，发病年龄相似。症状多样，早期表现为持续发热不退，以高热为主，肝、脾明显肿大且呈进行性。有些患者有一过性皮疹，往往出皮疹时伴高热。半数患者有淋巴结肿大。神经系统症状常发生于疾病晚期，也可早期出现，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第Ⅵ或第Ⅶ对脑神经麻痹、共济失调、偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别。

继发性HPS除上述表现外，常有原发病的表现。如感染、肿瘤等引起者有其相应症状和体征。

【辅助检查】

1．血常规　多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少较轻。血小板的变化可作为疾病活动的一个指征。病情缓解时，首先血小板计数上升；而病情恶化时，首见血小板下降。

2．生化指标　肝功能异常［转氨酶和（或）胆红素增高］，有些伴乳酸脱氢酶增高。脂代谢异常，尤其三酰甘油升高，在疾病早期出现，当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。

3．凝血功能　疾病活动期有凝血功能异常，纤维蛋白原降低，部分凝血活酶时间延长，在有肝受损时，其凝血酶原时间可延长。

4．铁蛋白　明显增高。

5．免疫学检查　家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。

6．骨髓象　疾病早期为增生性骨髓象，噬血现象不明显。常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润。应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。疾病极期可见组织细胞增多，并有吞噬现象，可吞噬红细胞、血小板及有核细胞。晚期骨髓表现为增生低下，这点很难与化疗引起的骨髓抑制相鉴别。

7．脑脊液　部分患者的脑脊液的细胞增多，主要有淋巴细胞，可能有单核细胞，很少有吞噬细胞。蛋白增多。即便有些患者有脑炎的临床表现，脑脊液也可能正常。

8．病原学检查　包括巨细胞病毒、EB病毒、HIV、单纯疱疹病毒、人类疱疹病毒、风疹病毒、水痘病毒、微小病毒、腺病毒及其他适用的病毒。尚需考虑利什曼原虫、布鲁菌、结核杆菌、支原体、梅毒螺旋体等感染。

【诊断标准】

满足以下2点之一者即可诊断

1．符合HPS的分子诊断。

2．满足初诊条件和新增的诊断条件中的5条。

（1）初诊条件（每例HPS病人均需评估）：①发热。②脾大。③血细胞减少（影响外周血细胞两系以上）。血红蛋白＜90g／L（＜4周的婴儿，血红蛋白＜100g／L），血小板＜100×109／L，中性粒细胞＜1．0× 109／L。④高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症。空腹三酰甘油≥3．0mmol／L；纤维蛋白原≤1．5g／L。⑤骨髓、脾或淋巴结中发现噬血现象而无恶性疾病证据。

（2）新增的诊断条件：①NK细胞活性减低或缺乏。②铁蛋白≥500μg／L。③可溶性CD25（可溶性IL-2受体）≥2　400U／ml。

如在临床表现期间未能判定噬血细胞活动，进一步寻找噬血细胞活性则十分必要。如果从骨髓标本中不能得到阳性结果，还可检查其他器官。连续的骨髓穿刺有助于诊断。以下几种表现可有力佐证HPS的诊断：脑脊液淋巴细胞增多和（或）脑脊液蛋白增加。组织学所见类似于慢性持续性肝炎表现（活组织检查）。其他与该病诊断相符的临床表现和实验室检查包括：脑膜综合征，淋巴结大，黄疸，水肿，皮疹，肝脏酶学异常，低蛋白血症；低钠血症；极低密度脂蛋白（VLDL）升高和高密度脂蛋白（HDL）降低。

【鉴别诊断】

1．恶性肿瘤：肝脾大及血三系减少，需与白血病、淋巴瘤等恶性肿瘤鉴别。骨髓检查或淋巴结活检可以明确诊断。此外，有些疾病在其临床病程中偶可发展成为HPS，如X连锁淋巴细胞增殖综合征（XLP）、切东综合征（白细胞颗粒异常综合征）、2型Griscelli综合征。

2．病毒感染可诱发家族性HPS和继发性HPS，尤其是EB病毒。推测继发性HPS患者可能具有某些轻微的先天性免疫缺陷，但目前尚未证实。

3．巨噬细胞活化综合征（MAS）为类风湿关节炎及儿童时期全身性炎性疾病的一种严重并发症，它是由T淋巴细胞和巨噬细胞过度增殖和活化引起。MAS也可为成年人自身免疫疾病的一种并发症。MAS属于继发性或反应性HPS。

4．HPS鉴别诊断还包括朗格汉斯细胞组织细胞增生症（可也并发于HPS）、赖氨酸尿性蛋白耐受不良、重度联合免疫缺陷症、DiGeorge综合征、Omenns综合征等。

【治疗】

以下为HPS2004诊断指南建议的治疗方案见图14-11、图14-12。

图14-11　HLH-2004方案系统治疗总览

（是否开始维持治疗及是否造血干细胞移植，相关内容参阅文献全文及图14-12。全部治疗方案可访问网站www．histio．org／society／protocols查阅）。

图14-12　儿童噬血细胞综合征HLH-2004方案治疗选择表

如存在可治疗的感染，应予治疗，但注意只治疗感染远远不够，患儿应另需HLH-治疗。如HLH持续或复发，考虑病人可能有未确诊的遗传学疾病
HLH也可继发于一系列疾病，如恶性肿瘤、类风湿疾病，代谢性疾病，需不同的治疗。如有以下情况即应开始本方案治疗：证实患者有HLH遗传学证据，HLH家族史，或疾病严重，持续或复发

【病情评估标准】

1．临床反应（clinical response，CR）　予HPS2004治疗的第2周，第4周进行评估，满足以下条件者，按原方案继续化疗，否则需调整下一步化疗：①体温正常；②脾缩小；③血小板≥100×109／L；④纤维蛋白原正常；⑤血清铁蛋白下降（较前降低25%）。

2．无活动性病变（non-active disease，NAD）　予HPS2004治疗8周后，满足以下条件达到NAD，评估是否需要继续化疗：①体温正常；②无脾增大（个别患者脾可持续轻微增大）；③无全血细胞减少（血红蛋白≥100g／L，绝对中性粒细胞≥0．5×109／L，三酰甘油≥100×109／L）；④无高三酰甘油血症（TG＜3mmol／L）；血清铁蛋白≤500μg／L；⑤脑脊液正常（适用于之前存在脑脊液异常情况患者）；⑥sCD25下降。

3．活动性病变（active disease，AD）　不能达到上述NAD情况的患者。

4．病变再活动（reactivation of disease，RD）　临床达到病情缓解后，再次出现下列8条中3条或以上者：①发热；②脾增大；③血小板＜100×109／L；④高三酰甘油血症（空腹TG≥3mmol／L）；⑤纤维蛋白原≤1．5g／L；⑥出现噬血情况；⑦血清铁蛋白升高；⑧可溶性CD25≥2　400U／L。只要出现新发神经系统症状者，即可判定病变再活动。

（何映谊　赵玉红　叶铁真）