儿童常见免疫缺陷病

一、X- 连锁无丙种球蛋白血症

【ICD-10编码】　D80．4

X-连锁无丙种球蛋白血症（X—linked agammaglobulinemia，XLA）又称Bruton病，是由于人类B细胞系列发育障碍引起的原发性免疫缺陷病，为原发性B细胞缺陷的典型代表。也称为先天性低丙种球蛋白血症。仅男孩发病。以反复发生细菌性感染为主要临床特征。

【病因】

本病因定位于Xq12．3-22上的Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，Btk）基因缺失或突变，使B细胞发育受阻于原B细胞，极少成熟B细胞（CD20＋，CD19＋，SIg＋B细胞少于2%）。表现为外周血B细胞极少或缺如（每计数1　000个淋巴细胞，B细胞数少于5个）、浆细胞亦缺乏、淋巴器官生发中心缺如，血IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如。几乎均为单基因遗传，多数为常染色体隐性遗传，其次为X连锁隐性和常染色体显性遗传。大多数情况男性发病，女性携带，但也有男性携带者不发病的报道。该病的基因型和临床表型之间不一定存在一致的关系，环境因素也起到一定作用。

【临床表现】

1．症状　该病仅见于男孩，约有近50%患儿可询问到家族史。由于母体IgG可通过胎盘进入胎儿血液循环，故患儿一般在出生后数月内可不出现任何症状。随着母体IgG的不断分解代谢而逐渐减少，患儿多于生后4～12个月开始出现感染症状。

（1）反复感染：最突出的临床表现是反复严重的细菌性感染，如复发性或慢性中耳炎、鼻窦炎、结合膜炎、支气管炎或肺炎。其次是胃肠道感染，皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。可也见全身感染，如脓毒血症、败血症、脑膜炎和骨关节炎。XLA病儿对一般病毒的抵抗能力尚好，但对艾柯病毒、柯萨奇病毒及脊髓灰质炎病毒的抵抗能力甚差，应注意口服脊髓灰质炎活疫苗可引起患儿肢体瘫痪。XLA患儿合并上述病毒感染时，也可发生皮肌炎样综合征。也有报道并发卡氏肺囊虫感染者。

（2）肿瘤性疾病：B细胞淋巴瘤最常见，T细胞淋巴瘤和霍奇金病也可发生。也有伴发白血病、胶质细胞瘤、肝胆管瘤、横纹肌肉瘤的报道。

（3）自身免疫性疾病：自身免疫溶血性贫血、类风湿关节炎、免疫性中性粒细胞减少、脱发、蛋白质丢失性肠病、吸收不良综合征和淀粉样变性。关节炎多属较大的关节，如膝和肘关节，患部肿胀，运动受限，关节面骨质破坏不明显。

2．体征　反复感染引起慢性消耗性体质，苍白、贫血、精神萎靡。扁桃体和腺样体很小或缺如，浅表淋巴结及脾均不能触及。

【辅助检查】

1．血常规　根据原发疾病不同血常规指标亦不同，如伴发感染时呈现感染血象，白细胞计数升高，细菌感染多中性粒细胞增高，病毒感染淋巴细胞可增高。

2．C反应蛋白、红细胞沉降率　如伴发感染，C反应蛋白和红细胞沉降率会不同程度地升高。

3．免疫球蛋白检查　血清总IgE一般不超过2　000～2　500mg／L（200～250mg／dl）；IgG可能完全测不到，少部分病例可达2．0～3．0g／L（200～300mg／dl），但一般低于1．0g／L（100mg／dl）；IgM和IgA微量或测不出。

4．抗体反应　同族红细胞凝集素（抗A及抗B血型抗体）缺如，即使多次注射白喉类毒素，锡克试验也不能转为阴性。特异性抗体反应缺乏（包括T细胞依赖性抗原和T细胞非依赖性抗原）。

5．淋巴细胞绝对计数　淋巴细胞绝对计数检查示外周血白细胞总数可在正常范围，淋巴细胞数量正常或轻度下降，成熟B细胞（CDL9＋，CD20＋，膜表面Ig＋）缺如。

6．骨髓细胞学检查　骨髓B细胞和浆细胞缺如，可见少量前B细胞。

7．影像学检查　常规做X线胸片、B超等检查。反复肺部感染可见支气管扩张，关节腔积液，鼻咽部侧位X线检查可见腺样体阴影缺乏或变小。

8．产前检查和突变基因携带者检测　具有阳性家族史的女性，妊娠时应进行产前检查，以明确胎儿是否罹患XLA。可先检查羊水细胞判断其性别，如为男性（XY），应进一步通过检查羊水或脐带血B细胞数量。也可采用DNA序列测定了解Btk基因突变或发现与Btk紧密连接的复合基因片段（DXS178）是否存在的方法来确诊及发现突变基因携带者。

【鉴别诊断】

1．其他类型以抗体缺陷为主的原发性免疫缺陷病

（1）选择性IgG亚类缺陷：血清1～2种IgG亚类浓度低于同龄儿童2个标准差时可考虑IgG亚类缺陷。

（2）常见变异型免疫缺陷病：为一组病因不明，表现为Ig低下的综合征，B细胞Ig基因表达及Ig合成分泌无异常，但B细胞数量可能减少。

（3）IgA缺陷：血清IgA低于0．05g／L，IgM、IgG正常或升高，分泌型IgA也明显减少。

2．婴儿暂时性低丙种球蛋白血症　婴儿血清IgG水平持续低下，约3岁后才逐渐回升。

【分级及诊治指引】

X-连锁无丙种球蛋白血症分级及诊治指引见表8-3。

表8-3 　X-连锁无丙种球蛋白血症分级及诊治指引

【治疗】

1．一般治疗　加强宣传和护理，各种支持疗法，包括营养、生活及卫生条件的改善，预防感染的发生，适当的体育锻炼，良好心理状态的维护，对各种并发症的预防和治疗等。

2．IVIG替代疗法　IVIG治疗宜早开始，以免发生感染所致不可逆性器质性损害。大剂量（400mg／kg，每3～4周1次），以血清IgG浓度上升到10．0g／L（1　000mg／dl）为度。少数病例应用IVIG治疗效果很不理想，其原因可能是：治疗太晚、剂量不足、IVIG不能代替分泌型IgA和IVIG的抗体谱有限。

【入院标准】

1．血清IgG＜1．0g／L，返院输注IVIG。

2．并发感染。

3．定期IVIG治疗。

【特殊危重指征】

1．出现严重感染如败血症、脓毒血症、颅内感染等。

2．伴发肿瘤性疾病。

3．并发自身免疫性疾病。

【会诊标准】

1．如累及神经系统，需请神经科医师会诊。

2．如脓毒血症等严重感染并发症，需要生命支持时，需请PICU医师会诊。

【谈话要点】

1．XLA是一种单基因遗传，多数为常染色体隐性遗传，其次为X连锁隐性和常染色体显性遗传。大多数情况男性发病，女性携带，但也有男性携带者不发病的病例。患者临床上以反复细菌感染为特征，血清中各类免疫球蛋白明显降低或缺乏，治疗的目的在于丙种球蛋白代替，预防感染，改善生活质量。患儿多为出生6个月左右开始起病，需定期返院输注IVIG，如依从性好，本病预后好，患儿能健康存活。

2．血常规、血型、免疫球蛋白、淋巴细胞绝对计数、补体、红细胞沉降率、C反应蛋白、肝肾功能、X线胸片、B超等是必须进行的检查，必要时可行Btk基因检测。

3．XLA通过患儿临床表现、免疫学功能检查可临床诊断，可查患儿及父母Btk基因实验室确诊，并进行遗传咨询，期间请耐心配合，并按期复诊。

4．目前传统治疗是定期输注IVIG，如合并感染可使用抗感染治疗，并发肿瘤或自身免疫性疾病可相应治疗。

5．严重的并发症主要是重症感染、恶性肿瘤的发生。

6．XLA的预后与定期输注IVIG的早晚及正规与否、并发感染的程度、是否合并肿瘤或自身免疫性疾病、是否定期随访等因素有关。治疗太晚、IVIG剂量不足的XLA的预后不良。

7．此次入院的预计费用和天数。

【出院标准】

输注IVIG后无特殊不适，感染控制，无合并症。

【出院指导】

1．按期到免疫专科门诊随访治疗，每4周1次，定期检测血清免疫球蛋白指标。

2．出现以下紧急情况需及时返院或到当地医院治疗：①持续发热，抗感染治疗无效。②血清IgG＜1．0g／L。

3．健康宣教

（1）普及XLA的基本知识。

（2）说明长期及定期治疗的必要性以增强治疗的依从性，同时为患儿树立治疗的信心。

（3）鼓励患儿规律地上学，以利于患儿身心的恢复和培养自主交流的能力。

（4）均衡饮食，适当的体育锻炼，良好心理状态的维护。

（5）如出现生命体征不稳定等紧急情况，建议马上到当地医院进行治疗，以免加重病情。

【门急诊标准流程】

X-连锁无丙种球蛋白血症门急诊标准流程见图8-3。

图8-3　X-连锁无丙种球蛋白血症门急诊标准流程

※门诊护理初评估根据《儿科急诊预检分诊指引》进行，详见附录C；※※专科评估根据表8-3进行

（肖慧勤　崔咏望　曾华松）

二、严重联合免疫缺陷病

【ICD-10编码】　D81．900

严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency，SCID）是指免疫系统的T、B淋巴细胞功能联合缺陷所引起的某种免疫反应缺失或降低，导致机体防御能力普遍降低的一组临床综合征。男性多见，起病早，病情重，常发生于生后0～28周。

【病因】

它可以是先天性遗传所引起，也可以是先天性基因突变、缺失、插入等所致。

【分类】

按照2011年国际免疫学会联合会专家委员会的最新分类标准，按照有无B淋巴细胞，SCID分为两种类型：B淋巴细胞数量正常的SCID（T-B＋SCID）及B淋巴细胞数量淋巴减少的SCID（T-B-SCID）；按照病变基因所在染色体的不同，分为常染色体隐性SCID及X-连锁的SCID（X-SCID）两种类型。

【临床表现】

1．感染　常表现为反复、严重、持久、难治性的细菌、真菌、病毒等感染，经积极的治疗效果不好，如没有严格的限制隔离和免疫重建治疗，常于2岁内死亡。

（1）消化道表现：包括反复的鹅口疮、腹泻、吸收不良综合征、慢性肝炎、肝管炎及肝硬化等。

（2）呼吸道表现：反复肺炎、肺脓肿等。

（3）皮肤系统：皮疹、皮肤溃疡、皮肤化脓性感染、接种卡介苗和非典型分枝杆菌感染所致的皮损等。

（4）血液系统：菌血症、脓毒血症等。

（5）神经系统：脑炎、脑膜炎、慢性脑病等。

2．体征　可出现营养不良、发育迟缓、贫血、肝脾大、皮疹、皮肤疖肿等，不能扪及淋巴结，无扁桃体。

【辅助检查】

1．常规检查

（1）血常规：白细胞常升高或减少，淋巴细胞减少（＜1．2×109／L），嗜酸性粒细胞正常或增多，红细胞、血小板、血红蛋白正常或减少。

（2）尿液分析：可出现白细胞尿、血尿、蛋白尿等。

（3）大便常规及隐血：可含白细胞、红细胞及致病菌感染。

2．免疫相关检查

（1）免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）及其亚类：包括IgG、IgM、IgA、IgE、IgG亚类（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4），各Ig常低于正常参考值。但在婴儿早期，常因母体来源的IgG尚未消退，IgM、IgA的产生尚未成熟而难以鉴别外周血Ig是正常还是减少的。同集血凝素IgM滴度的测定对检测是否有IgM的产生有重要意义，若滴度＜1∶8，提示无IgM的产生，预示B淋巴细胞功能缺陷。

（2）淋巴细胞绝对计数：淋巴细胞包括B淋巴细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞、早期T淋巴细胞等。外周血淋巴细胞减少，常＜1．2×109／L，分化抗原（cluster of differentiation，CD）3＋T细胞＜20%，淋巴细胞计数＜3×109（3000／mm3）。CD19＋B淋巴细胞数可正常或减少，但存在明显功能缺陷，CD16＋、CD56＋自然杀伤细胞数正常或减少。

（3）母源性T细胞：部分经胎盘置入婴儿体内的母源性T细胞可占有一定数量并发挥一定的功能，在临床考虑SCID而CD3＋＞20%时，应除外有无母源性T细胞，若外周血存在母源性T细胞，应考虑SCID。

（4）丝裂原的增殖反应：若外周血淋巴细胞对丝裂原的增殖反应若小于对照组的10%，提示T细胞缺陷。

（5）基因突变检测：X-连锁遗传所致的T-B＋SCID占全部SCID病例的30%～40%，是由染色体Xq13的IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21受体共有的γ链基因突变所致，外周血T细胞和自然杀伤细胞缺失，B细胞数目正常但功能缺陷。T-B＋SCID也可表现为常染色体隐性遗传，为Janus激酶3、IL-7受体α链、CD45、CD3δ／CD3ε／CD3ζ链、Coronin-1A等突变所致，其中Coronin-1A突变患儿常胸腺缺如。T-B-SCID均为常染色体隐性遗传，为重组激活基因1／2、腺苷脱氨酶、脱氧核糖核酸蛋白激酶催化亚基等突变所致。

（6）腺苷脱氨酶活性检测：腺苷脱氨酶的活性小于正常对照组的2%，应考虑SCID可能。

（7）胸部X线检查提示胸腺发育不良。

3．其他检查和排除检查　肝功能，肾功能，心功能，酶学检查，代谢性疾病排查，血气分析，电解质，病原学检查（如细菌、病毒、支原体、结核、真菌、寄生虫、卡氏肺囊虫及其他机会致病原等），凝血功能（凝血酶原时间、部分凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原）等。

【鉴别诊断】

1．其他类型的联合免疫缺陷性疾病　Omenm综合征、ZAP70（Zeta-associated protein　70）缺陷症、钙离子通道缺陷症、主要组织相容性复合体Ⅱ缺陷症、嘌呤核苷磷酸化酶缺乏症、CD3缺乏症、DiGeorge综合征等。

2．人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染　儿童HIV感染多为母婴传播，有流行病学史（母亲或家属HIV感染史），实验室检查HIV抗体阳性，CD4＋T淋巴细胞数＜200／mm3，HIV感染的临床表现：原因不明的持续不规则发热（38℃以上），＞4周；慢性腹泻次数多于每天3次，＞4周；6个月之内体重减轻10%以上；反复发作的口腔白念珠菌感染；反复发作的单纯疱疹病毒感染或带状疱疹病毒感染；肺孢子虫肺炎；反复发生的细菌性肺炎；活动性结核或非结核分枝杆菌病；深部真菌感染；中枢神经系统占位性病变；中青年人出现痴呆；活动性巨细胞病毒感染；弓形虫脑病；青霉菌感染；反复发生的败血症；皮肤黏膜或内脏的卡波肉瘤、淋巴瘤等。

3．软骨毛发发育不良综合征　又称短肢侏儒免疫缺陷症，主要表现为毛发与长骨干骺端软骨发育不良、细胞免疫缺陷或体液免疫缺陷或联合免疫缺陷表现等。

【治疗】

1．一般治疗

（1）护理：限制隔离，尽量减少感染源，预防感染。

（2）营养管理：PIDs患者因易反复感染而影响生长发育，易发生营养不良，应注重营养支持，对所有PIDs患者进行营养评估，存在营养不良的风险时应到营养科随诊。

（3）心理治疗：本病是一种单基因病变，多与遗传因素和基因突变有关，起病早，病情重，病情反复，患者常于早年夭折，应做好积极的心理教育与辅导。

（4）存在急性感染时应积极地应用抗生素治疗，未发生明确的感染时服用适当的抗生素预防感染。

（5）禁止接种活疫苗，如天花疫苗、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、结核疫苗等，以防发生疫苗诱导的感染。

（6）不宜输血或新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应，必需时，应先将血液进行放射照射，严格筛查巨细胞病毒、epstein-barr病毒、乙肝病毒等，以防血源性相关病毒感染等。

2．替代治疗　即缺什么、补什么的治疗原则，可暂时缓解临床症状。

（1）静脉注射丙种球蛋白：大多数抗体免疫缺陷病患者以反复静脉注射丙种球蛋白后均取得很好的效果，每次400～600mg／kg，每2～4周静脉滴注1次，使IgG维持在2．5g／L以上的水平，以减少感染概率。

（2）高效价免疫血清球蛋白：是从免疫接种或自然感染的供体血清中收集来的特异性免疫血清，含有高效价的特异性抗体，如乙肝病毒免疫血清、破伤风免疫血清、狂犬病免疫血清、链球菌免疫血清、假单胞菌免疫血清、巨细胞病毒免疫血清等。

（3）酶替代治疗：腺苷脱氨酶缺陷者，可输注红细胞及牛腺苷脱氨酶-多聚乙二烯糖结合物。

3．免疫重建　是采用正常细胞或基因片段植入患者体内，使之发挥其功能。

（1）干细胞移植：包括骨髓移植、脐血干细胞移植、外周血造血干细胞移植等。

（2）胸腺组织移植：可用于胸腺发育不全及细胞免疫缺陷病。

（3）基因治疗：将正常的目的基因片段整合到患者干细胞基因组内，使其能在患者体内复制而持续存在。

4．预防

（1）有明确家族史的家庭，应完善产前诊断检查以明确。

（2）出现反复感染、特殊感染、严重感染、深部组织感染者，应注意免疫功能，尽快明确诊断，早期干预。

（3）定期复筛查并进行免疫功能评估，预防感染。

【并发症及处理】

见本章第一节。

【分级及诊治指引】

见表8-2。

【入院标准】

1．出现感染表现。

2．定期入院行替代治疗，如IVIG等。

【特殊危重指征】

1．外周血象进行性异常并加重。

2．脏器功能损害明显。

3．凝血功能障碍。

4．出现哭闹不安、头痛、呕吐、抽搐、嗜睡、昏迷等神经系统症状。

5．出现早期休克（烦躁不安、焦虑、激动、面色及皮肤苍白、口唇和甲床略带青紫、出冷汗、肢体湿冷、恶心、呕吐、心率加快等）表现。

【会诊标准】

1．如内科治疗效果欠佳，有外科手术指征者，可请外科医师会诊。

2．如出现严重并发症，需要生命支持时，需请儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）医师会诊。

【谈话要点】

1．SCID是一种先天性免疫异常性疾病，起病早、病情重，易反复感染、出现自身免疫性疾病。

2．血常规、尿常规、大便常规及隐血、免疫相关功能及病原学检查等是必须进行的检查。

3．SCID要确诊需要进行基因诊断，大部分可能未能找到明确的基因突变。

4．SCID大多治疗困难，治疗的目的是缓解目前的临床表现，预防感染。若明确基因诊断后，条件许可，可行免疫重建根治。

5．若出现感染表现时，病情进展快，应尽快到医院就诊治疗。

6．SCID病情重，进展快，患者常于2岁内死亡，应根据就诊时患者的表现告知预后。

7．此次入院的预计费用和天数。

【出院标准】

症状控制，病情缓解，生命体征平稳。

【出院指导】

1．定期门诊随诊，预防用药。

2．出现以下紧急情况需及时返院或到当地医院治疗。

（1）出现感染表现。

（2）相关免疫检查结果明显异常。

3．健康宣教。

（1）少去人多的公众场合，避免感染。

（2）适当的体育锻炼及营养支持，增强体质。

（3）鼓励患儿规律地上学，以利于患儿身心的恢复和培养自主交流的能力。

（4）养成良好的作息习惯，自觉依时服药和复诊，交代目前服食药物的主要不良反应和突然停药的严重危害。

（5）如出现生命体征不稳定等紧急情况，建议马上到当地医院进行治疗，以免加重病情。

（陈香元　崔咏望　曾华松）

三、高免疫球蛋白M综合征

【ICD-10编码】　D80．500

高免疫球蛋白M综合征（hyper immunoglobulin M syndrome，HIGM），又称免疫球蛋白类别转换重组缺陷，是血清免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）相对正常或升高，而其他免疫球蛋白（IgG、IgA、IgE）减少或缺如，并伴有一定程度的T细胞缺陷所致的一种免疫缺陷性疾病。

【病因】

它可以是先天性遗传所引起，也可以是先天性基因突变、缺失、插入等所致。

【分类】

按照发病机制的不同，HIGM分为6种类型。

1．HIGM1　是由分化抗原40配体（classification of antigen　40ligand，CD40L）基因突变所致，CD40L基因位于X染色体上，故HIGM1又称X-连锁HIGM。该类型患者的B细胞在体外存在辅助性T细胞和美洲商陆丝裂原的条件下可发生Ig类别的转换，说明HIGM1患者的B细胞具有正常功能，推测可能与细胞免疫效应分子活化缺陷有关。临床上多表现为严重反复的呼吸道感染和机会菌感染、肝损害、肝胆管肿瘤、反复的口腔溃疡、直肠炎等，可并发自身免疫性疾病（自身免疫性肝炎、关节炎、肾炎）、炎症性肠病、恶性肿廇等。

2．HIGM2　是由活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）基因突变所致，为常染色体隐性遗传。AID基因特异性表达于生发中心活化B细胞上，并为Ig类别转换和体细胞高频突变所必需。临床表现为反复的窦道感染，如鼻窦炎、中耳炎、呼吸道感染、扁桃体和淋巴结肿大。淋巴结活检可见巨大的生发中心，但机会菌感染少见。约25%患者会发生自身免疫性疾病，多表现为自身溶血性贫血、免疫性血小板减少症、免疫性肝炎等。

3．HIGM3　是由分化抗原40（classification of antigen　40，CD40）基因突变所致，为常染色体隐性遗传。CD40为CD40L的受体，CD40与CD40L相结合后可激发核转录因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）／Rel蛋白的活化，从而参与IgG、IgA及IgE的类别转换的转录机制，促进免疫球蛋白的同种型转换。该类型的患儿因本身B细胞发生缺陷而不能接受T细胞的传递信息而不发生Ig类别转换。

4．HIGM4　发病机制尚未明确，大多认为在AID活化区下游存在选择性的B细胞类别转换重组受损，而体细胞高频突变是正常的，目前尚未找到明确的基因突变点。部分报道本类型患者血浆中有少量IgG产生，临床表现上与HIGM2相似，但相对症状较轻，常表现为反复的细菌感染，一般无机会菌感染，可有淋巴结肿大，但肿大的淋巴结内无巨大的生发中心。

5．HIGM5　是由尿嘧啶-脱氧核糖核酸糖基化酶（Uracil-deoxyribonucleic acid glycosylase，UNG）基因突变所致，为常染色体隐性遗传。其临床表现为反复呼吸道感染、慢性附睾炎、干燥综合征、肺部淋巴样组织增生等，中性粒细胞减少症和机会菌感染少见，应用丙种球蛋白替代治疗效果好。

6．HIGM6　是由NF-κB必需调节分子（NF-κB essential modulator，NEMO）编码基因突变所致，为X-连锁隐性遗传。患者常起病早，病情严重，病初即有严重的反复的感染或机会菌感染，应用丙种球蛋白替代治疗效果欠佳，常并发外胚层叶发育不良（ectodermal dysplasia，ED），即HIGM-ED。ED是一种罕见的X连锁遗传性皮肤病，对男性在胚胎期即有致死性。杂合子的女性，除有色素失调症外，可出现生长发育停滞、传染性软疣，以及牙齿、眼睛、头发、指甲和中枢神经系统的异常，给予抗感染及对症治疗后可以存活。

【诊断要点】

1．易发生反复细菌、寄生虫及机会菌感染（生后5年内发生反复的细菌感染，生后1年内即发生卡氏肺囊虫感染、隐孢子虫相关性腹泻病、细小病毒感染所致再生障碍性贫血等）。

2．血清IgM正常或升高，IgD升高，IgG常小于正常参考值的2个标准差，IgA、IgE减少或缺如。

3．慢性或间断性中性粒细胞减少，可伴血小板减少。

4．血IgM、IgD阳性的B细胞增加或正常，IgG、IgA阳性的B细胞缺如。

5．外周血T淋巴细胞亚群数量正常。

6．可有营养不良、发育落后、淋巴结肿大、脾大、自身免疫性疾病、肿瘤、严重的肝病（如硬化性胆管炎）等。

7．基因检测到上述相关突变基因。

8．类似本病表现或其他严重特殊感染的家族史。

【鉴别诊断】

1．其他类型的免疫缺陷性疾病：T细胞活化缺陷性疾病、主要组织相容性复合体Ⅱ缺陷症、CD4＋T细胞缺乏症、DNA修复缺陷症、Nijmegen断裂综合征等。

2．药物或感染所致的继发性免疫缺陷性疾病。

【治疗】

1．一般治疗　使用磺胺预防卡氏肺囊虫感染、两性霉素B及氟胞嘧啶预防隐球菌感染，感染急性期积极抗感染治疗，加强营养支持等。

2．支持治疗　定期输注IVIG，必要时使用血浆等。

3．免疫重建　骨髓移植、基因治疗。（陈香元　崔咏望　曾华松）

四、高免疫球蛋白E综合征

【ICD-10编码】　D82．4

高免疫球蛋白E综合征（hyper immunoglobulin E syndrome，HIES）又称Job＇s综合征，是以反复葡萄球菌皮肤脓肿、严重的肺部感染伴肺大疱或肺部瘢痕组织形成、乳牙不脱落及特殊面容为主要表现的一种临床综合征。

【病因】

它可以是先天性遗传所引起，也可以是先天性基因突变、缺失、插入等所致，可为常染色体显性或隐性遗传。

【诊断要点】

1．100%的HIES自出生第1天开始即可发生反复的皮肤问题，包括葡萄球菌感染所致皮疹及皮肤脓肿、皮肤疖肿、湿疹、湿疹样皮疹等。

2．87%的HIES出现反复的肺部感染，83%的患者有黏膜、皮肤念珠菌病，可有反复的中耳炎。

3．72%的HIES于8岁时仍保留乳牙，恒牙未萌出或乳牙与恒牙同时存在而形成双排牙，乳牙不脱落是HIES的特点。

4．HIES在16岁大时均可见到的特殊面容为：面部不对称（半侧肥大）、前额突出、眼眶深陷、凸腭、鼻根宽和鼻尖肥大，面部皮肤粗糙，毛孔增大等。

5．其他表现：颅缝早闭，肌与骨骼异常（关节伸展过度、脊柱侧弯、骨密度下降、反复骨折、关节变性病等），口腔结构异常（高腭弓、硬腭中线纤维性增厚、舌乳头增多、舌体形态异常如锥体形或卵圆形等），血管异常（动脉瘤、血管扩张、血管曲张、血管栓塞）等。

6．易并发恶性肿瘤，最常见的为非霍奇金淋巴瘤，其他的包括霍奇金淋巴瘤、白血病、会阴癌、肝癌、肺癌等。

7．外周血IgE常升高＞2　000U／ml（早期可正常，多见于5岁以后），IgG、IgM正常，IgA正常或减少，可伴嗜酸性细胞增多症，多无明显食物过敏史。

8．中性粒细胞趋化功能正常或低下，抗体反应低下，T细胞增殖反应低下，产生γ干扰素下降等。

9．基因检测到相关的基因突变，如信号转导与转录激活子-3（Signal transducer and activator of transcription　3，STAT3）、胞质分裂作用因子8（Dedicator of cytokinesis　8，DOCK8）等。

10．类似本病表现或其他严重特殊感染的家族史。

【鉴别诊断】

1．过敏性疾病：如过敏症。

2．寄生虫感染性疾病。

3．自身免疫性疾病。

4．恶性肿瘤性疾病。

5．其他免疫缺陷性疾病：慢性肉芽肿、Omenn综合征、WAS、Comel-Netherton综合征、免疫失调-多内分泌病-肠病-X连锁。

【治疗】

1．一般治疗　加强皮肤护理，可使用多维甲酸外用，使用抗生素预防葡萄球菌感染及抗感染治疗。据报道，第一代及第二代抗组胺药、色甘酸钠、环孢素A、左旋咪唑、γ干扰素、α干扰素对HIES有一定作用。当发生皮肤或皮下脓肿或深部组织感染内科治疗效果不好时，请外科医师协诊以清除病灶。同时进行营养支持及心理教育。

2．支持治疗　IVIG、血浆等。

3．免疫重建　骨髓移植、基因治疗。

（陈香元　崔咏望　曾华松）

五、慢性肉芽肿

【ICD-10编码】　D71

慢性肉芽肿（chronic granulomatous disease，CGD），是一种少见的原发性吞噬细胞功能缺陷性疾病，临床上以反复发生严重的细菌或真菌感染以及在感染部位形成肉芽肿的疾病为特征。

【病因】

它可以是先天性遗传所引起，也可以是先天性基因突变、缺失、插入等所致，可为常染色体显性或隐性遗传。

【分类】

按照发病机制的不同，CGD分为X-连锁隐性遗传性CGD及常染色体隐性遗传性CGD两种类型。

【诊断要点】

1．反复严重的细菌和真菌感染，最常见为金黄色葡萄球菌、沙门菌属、大肠埃希菌、假单胞菌属、克雷伯菌、曲霉菌、念珠菌等，此外，分枝杆菌、放线菌等亦为CGD的致病菌。最常见的感染包括皮肤的化脓性感染、肺部感染、消化道感染（消化道肉芽肿致胃肠道梗阻、直肠炎、直肠周围脓肿等）、泌尿道感染、淋巴结炎、肝脓肿和骨髓炎，这些感染常迁延不愈并易化脓渐形成肉芽肿组织。

2．体征：常有营养不良、皮疹、皮下脓肿、淋巴结肿大、肝脾大、贫血等。接种卡介苗后可出现严重的并发症，如局部溃疡、附近的淋巴结肿大、播散性结核分枝杆菌感染，可继发化脓性感染。

3．实验室检查：外周血白细胞、中性粒细胞、单核细胞常升高明显，血红蛋白下降；中性粒细胞四唑氮蓝染色还原试验低下，吞噬细胞化学发光试验、细胞内的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性检查均低下；血清IgG、IgA、IgM升高，C反应蛋白升高，皮肤迟发型超敏反应正常。

4．组织病理检查提示有以吞噬细胞、巨细胞、色素性脂质形成的肉芽肿。

5．基因检测到相关的基因突变，X-连锁CGD是因编码gp91-phox蛋白的基因，即细胞色素bβ亚单位（cytochrome b，βsubunit，CYBB）基因突变引起；常染色体隐性遗传性CGD则可由以下几种基因突变所致：细胞色素bα亚单位（cytochrome b，αsubunit，CYBA）、中性粒细胞胞质因子1（Neutrophil cytosolic factor　1，NCF1，也称p47phox）、NCF2（p67phox）、NCF4（p40phox）等基因。

6．类似本病表现或其他严重特殊感染的家族史。

【鉴别诊断】

1．其他免疫缺陷性疾病：HIES、白细胞黏附缺陷、肉样瘤病等。

2．药物、严重感染所致继发性免疫缺陷性疾病。

3．自身免疫性疾病。

【治疗】

1．一般治疗　加强皮肤护理，使用抗生素及抗真菌药物预防感染。急性感染期，积极抗感染治疗并寻找病原。形成脓肿或肉芽肿时，请外科医师协诊以清除病灶。同时进行营养支持及心理教育。

2．支持治疗　γ干扰素、白细胞输注等。

3．抗感染治疗　糖皮质激素，常用泼尼松0．5～1mg／（kg·d）。

4．免疫重建　造血干细胞移植、基因治疗。

（陈香元　曾华松）

六、湿疹-血小板减少伴免疫缺陷综合征

【ICD】　D82．0

湿疹-血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott–Aldrich syndrome，WAS）是以湿疹、血小板减少症、反复感染为主要表现的一种X-连锁遗传性疾病。

【病因】

它可以是先天性遗传所引起，也可以是先天性基因突变、缺失、插入等所致，为编码WAS蛋白（WAS protein，WASP）的基因突变或调控WASP相关基因异常致WASP表达异常所致。

【诊断要点】

1．大多为男性，生后即出现广泛、严重、反复的湿疹，治疗效果差。

2．易出现反复的细菌、病毒等感染（中耳炎、鼻窦炎、呼吸道感染、消化道感染等），也可出现反复的念珠菌感染（口腔、皮肤等）。

3．易并发自身免疫性疾病（血管炎、自身免疫性溶血、肾小球肾病等）和恶性肿瘤（淋巴瘤、白血病等）。

4．皮肤可见瘀点、瘀斑、青肿、湿疹，营养不良，贫血，淋巴结肿大，肝大，少数患者可有脾大等。

5．外周血白细胞计数常升高，血红蛋白下降，血小板计数减少［血小板常＜70×109／L，少数轻症患者血小板（50～100）×109／L］，血小板体积减小，血小板凝集功能降低，抗血小板抗体可增加；IgE及IgA常升高，IgM减少，IgG正常或稍低；B细胞数量正常，T细胞数量及功能随年龄的增长而降低；皮肤迟发型超敏反应低下；对多糖抗原的抗体免疫应答异常；可伴嗜酸性粒细胞增多。

6．分子水平检测：WASP基因突变；WASP信使核糖核酸缺失；淋巴细胞WASP表达缺陷；另有报道称在一名父母为近亲结婚的有WAS样临床表现的女孩检测到WASP结合蛋白（WASP interacting protein，WIP）基因突变。

7．类似本病表现或其他严重特殊感染的家族史。

【鉴别诊断】

1．过敏性疾病：严重过敏症并继发感染。

2．自身免疫性疾病。

3．恶性肿瘤性疾病。

4．其他免疫缺陷性疾病：X连锁血小板减少症，X连锁先天性中性粒细胞减少症，免疫功能失调、多发性内分泌病、肠病及X染色体连锁综合征（immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome，IPEX）等。

【治疗】

1．一般治疗　加强皮肤护理，避免剧烈运动、外伤及感染，避免阿司匹林及非甾体抗炎药物。

2．对症治疗　抗感染、IVIG、血小板输注、红细胞输注、营养支持，脾大者，必要时可行脾切除等。

3．免疫重建　造血干细胞移植、基因治疗。

（陈香元　曾华松）