金属络合物

主要为铂类抗肿瘤药物，有类似烷化剂双功能集团的作用，可以和细胞内的碱基结合，使DNA分子链内和链间交叉键联结，形成螯合物，抑制DNA聚合酶的活性，从而阻止DNA复制。高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成，主要包括顺铂、卡铂、奥沙利铂（草酸铂，L－OHP）。

（一）顺铂（DDP）

1．药理毒理作用　为无机金属铂的络合物，黄色粉末状结晶、无臭，可溶于水，在水中可逐渐转化成反式结构并水解。细胞毒性与经典的烷化剂相似。本品属细胞周期非特异性药物，进入肿瘤细胞后，水解为双羟双氨铂，与DNA交叉联结（以单链内联结为多），抑制其复制，并损伤其细胞膜上结构，有较强的广谱抗癌作用。

2．药动学　口服无效，静脉注射后开始时在肝、肾、膀胱中分布最多，18～24h或以后在肾内积蓄最多，而脑组织中最少。静脉注射后1h血浆含量约为10%。90%与血浆蛋白结合，排泄较慢，1d内尿中排出19%～34%。

3．不良反应　骨髓抑制，主要表现为白细胞减少，与使用剂量密切相关，多发生于剂量超过每日100mg／m2时，血小板减少相对较轻；骨髓抑制一般在3周左右达高峰，4～6周恢复。胃肠道反应最常见且反应明显，如食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻等，一般静脉注射1～2h或以后发生，持续4～6h或更长，停药后3～5d消失，但也有少数患者持续1周以上。肾脏毒性是最常见而严重的毒性反应，也是剂量限制毒性，重复用药可加剧肾毒性；主要损害肾近曲小管，使细胞空泡化、上皮脱落、管腔扩张，出现透明管型，血中尿酸过多，常发生于给药后7～14d。在一般剂量下DDP引起的肾小管损伤多为可逆性，但剂量过大或用药过频，可导致药物在体内蓄积，使肾小管损伤成为不可逆性，产生肾衰竭，甚至导致死亡。神经毒性与用药总量有关，大剂量及反复用药时明显，损伤耳蜗螺旋器的毛细胞，引起高频失聪，一些患者表现为头晕、耳鸣、耳聋、高频听力丧失；少数人表现为球后神经炎、感觉异常、味觉丧失。其他如过敏反应，在用药后数分钟可出现颜面水肿、喘气、心动过速、低血压、非特异性丘疹类麻疹；电解质紊乱，低镁血症较为常见，血钙降低亦较常见，两者同时出现时则发生手足抽搐；少数患者出现心电图ST－T改变、肝功能损害。

4．应用特点　DDP具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点，为当前联合化疗中最常用的药物之一。主要用于生殖系统肿瘤（卵巢癌及睾丸癌疗效显著）、头颈部癌症等，对恶性淋巴瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤等其他实体瘤也有一定疗效。本品可减少博来霉素的肾排泄而增加其肺毒性；与氨基糖苷类抗生素合用可发生致命的肾衰竭，并可能加重耳的损害；抗组胺药、吩噻嗪类等可能会掩盖DDP的耳毒性。用药期间必须经常检查血、尿、肝、肾功能及听力。

用法：根据不同方案治疗剂量不一，通常溶于生理盐水中静脉滴注，连用5d为1个疗程。本品也可动脉注射或胸、腹腔内注射。

（二）卡铂（CBP）

1．药理毒理作用　为第二代铂类抗肿瘤药，其生化特征、作用机制与顺铂相似，但肾毒性、消化道反应及耳毒性均较低。其作用机制类似烷化剂，主要引起DNA的链内及链间交联，破坏DNA分子，使其螺旋解体，阻止DNA复制。

2．药动学　卡铂在体内与血浆蛋白结合较少，呈二室开放模型，主要经肾脏排泄。卡铂在人血浆中半衰期较长，t1／2为29h。

3．不良反应　主要毒性为骨髓抑制，如白细胞和血小板降低，少数患者也有血红蛋白下降。本品可引起消化道反应，如恶心、呕吐，但较顺铂轻微。个别患者血清谷丙转氨酶（SGPT）升高及心电图异常。耳神经毒性及脱发也低于顺铂。

4．应用特点　主要用于不能耐受顺铂治疗所致呕吐的晚期卵巢癌、睾丸癌、头颈部癌、肺癌等。与顺铂有交叉耐药性，注意事项同顺铂。

用法：单药化疗每次400mg／m2，联合化疗每次300mg／m2，每4周给药1次；也可采用60mg／（m2·d），连用5d，间隔4周重复1次。用药前先用5%葡萄糖注射液溶解（10mg／ml），然后稀释到0．15mg／ml静脉滴注。