阿糖胞苷（－）

（一）药理毒理作用

阿糖胞苷不存在于自然界，为抗嘧啶类药物，其进入细胞内代谢产生的二磷酸阿糖胞苷（Ara－CDP）及三磷酸阿糖胞苷（Ara－CTP）具有抗白血病活性。Ara－CTP是一强力的DNA复制的抑制药，其主要机制是与三磷酸脱氧胞苷竞争，抑制DNA多聚酶，并插入到DNA链内而终止DNA的活动。Ara－CTP还可以改变细胞内磷脂和糖蛋白的代谢，引起细胞毒性作用。曾有研究认为，小剂量Ara－C具有诱导白血病细胞分化作用，但尚不十分肯定。近年实验研究表明，Ara－C可使慢性粒细胞白血病的费城（Ph＇）染色体细胞减少。该药为细胞周期特异性药物，主要作用于S期，但对G1／S及S／G2转换期也有作用。

（二）药动学

静脉注射后呈双消除相，大多数在肝脏代谢。鞘内注射后，脑脊液中的t1／2约为2h。静脉注射Ara－C后，在血浆内很快被脱氨而形成阿糖尿嘧啶，为无细胞毒的代谢产物，仅少数以原形从肾排出。Ara－C在血浆内的清除动力学，一般呈双相：t1／2α为7～10min，t1／2β为30～60min，有报道达2h。若大剂量注射，还有第3个清除时相t1／2γ为6h。血药峰值浓度随注射剂量不同而异，小剂量时为＜0．1mol／L，常规剂量时0．5～1．0mol／L，中、大剂量20～100mol／L或以上。血浆Ara－C的浓度与临床疗效、抗白血病活性，甚至与细胞内药物浓度及细胞内代谢产物量不一致。当细胞摄取Ara－C后，在脱氧胞核苷激酶和核苷酶磷酸化激酶的作用下，形成Ara－CTP后方有抗白血病活性，其活性与Ara－CTP的浓度相关。Ara－C易通过血－脑脊液屏障，脑脊液平均浓度为血浆浓度的50%；如持续滴注，脑脊液中浓度可快速增加。由于脑脊液中脱氨酶含量低，其t1／2可长达2～11h。

（三）不良反应

易引起白细胞减少、血小板减少等骨髓抑制表现，尚可出现巨幼细胞贫血。胃肠道反应如恶心、呕吐较为常见，可引起口腔溃疡。注射后易出现发热、结膜充血等反应，也可引起血栓静脉炎、肝功能损害、皮疹、脱发等。

（四）应用特点

临床上常用于：①与蒽环类抗生素联用对急性非淋巴细胞白血病进行诱导化疗；②鞘内注射预防脑膜白血病；③小剂量Ara－C治疗骨髓增生异常综合征（MDS）及急性非淋巴细胞白血病（ANLL）；④中大剂量Ara－C治疗难治性或复发性ANLL以及急性淋巴细胞白血病（ALL），也常用于ANLL的缓解后强化治疗。采用中剂量或大剂量的阿糖胞苷治疗时，部分患者可能发生严重的胃肠道及神经系统不良反应，其他尚可发生出血性结膜炎、表皮剥脱、严重心肌病、肺脓肿毒血症等。如出现上述各项严重的不良反应，应立即停用阿糖胞苷，并立即采用各种有效措施治疗，给患者肾上腺皮质激素可能减轻中剂量或大剂量阿糖胞苷的不良反应。应用本品时，宜适当增加患者的液体摄入量，使尿液保持碱性。用法详见各化疗方案。