主要构成肺泡壁的细胞

特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的肺间质炎性疾病，与寻常型间质性肺炎（UIP）是同意词，属于一种独立性疾病，有别于肺间质疾病的其他类型。其病理变化与普通型间质性肺炎（UIP）相同。根据2000年美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）结合世界已发表的3　500篇文章共同讨论，提出了有关特发性肺纤维化的定义、诊断和治疗的总结。

【流行病学及发病率】

IPF是遍布全世界的常见病，其精确的发病率目前尚无确切资料证实。过去的数字认为3～6例／100　000，最近的资料认为男性病人20．2例／100　000，女性13．2例／100　000。因为大多数IPF病人未经开胸肺活检确诊，因之统计数字很难准确。IPF的发病率有逐年增加的趋势，已从20世纪60年代的少见病发展成为目前的常见病。其死亡率随年龄的增长而增加，在日本每年男女死亡数为3例／100　000。另外的统计数字男性死亡率为3．3例／100　000，女性为2．5例／100　000。1988年英国统计IPF的死亡例数为1979年的2倍，也反应出发病率的增加。男性患病率略高于女性，多在中年后发病40～70岁，约2／3在60岁后出现症状，平均诊断年龄为66岁，患病率随年龄增长而增加，70～80岁达高峰。35～44岁之间患病率2．7／100　000，＞75岁时患病率为175／100　000。儿童或青年很少患病。种族、地理环境和职业没有明显的相关性。

【发病机制】

IPF的病因不明，病毒、真菌、环境因素和毒性因子与之相关，推测这些致病因子与固有的肺免疫细胞相互作用，引起炎症及免疫反应，直接损伤上皮细胞。IPF可能是炎症、组织损伤和修复持续相互作用的结果。

（一）免疫和炎症反应

IPF最早可检测到的是下呼吸道的炎症反应，淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的数目在肺间质和肺泡内增加。IPF的早期抗原特异性免疫反应即可能产生，T淋巴细胞的活化需要识别抗原呈递细胞，如树突状细胞和补充的单核细胞表面的和主要组织相容性复合物相关的抗原。未知的致IPF因子可能引起上皮损伤和粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子的产生，这对树突细胞的分化很重要。抗原特异性免疫反应的发生依赖于抗原呈递树突细胞向局部淋巴结的迁移，在淋巴结内产生特异性淋巴细胞集落扩张，然后活化的淋巴细胞再循环最后进入肺。

T淋巴细胞可能即参与肺损伤又可对疾病进行调节，它对IPF的发展起双重作用。自IPF病人肺泡中获得的T淋巴细胞已被活化，表达白介素－2（IL－2）受体并分泌干扰素－γ（IFN－γ）。肺内的T淋巴细胞还为B细胞提供过多的辅助功能，过多的帮助对免疫复合物的产生很重要。T淋巴细胞分泌的产物可同时抑制和促进纤维化。取自IPF病人的T淋巴细胞分泌可溶性因子可抑制成纤维细胞F6的增殖，可溶性因子亦可增加成纤维细胞合成胶原。肺实质内特异免疫反应的产生对引起炎症细胞集聚到受累肺组织起到重要作用。炎症细胞的集聚分为四步：①炎症细胞与内皮细胞微弱结合；②炎症细胞与内皮细胞的牢固黏附；③炎症细胞渗出血管；④白细胞在趋化梯度的影响下穿过细胞外基质。选择素（selectin）、黏附分子、整合素黏附分子及免疫球蛋白多基因家族中的成员都在炎症细胞／内皮细胞的相互作用中起决定性的作用。反应早期的细胞因子如TNF－α迅速介导内皮selectin分子的表达。selectin与其白细胞上的配体间的相互作用，不是牢固的固定这些细胞对抗血流产生的切应力，而是引起它们沿着内皮滚动，不停的产生或失去与内皮的接触。

许多细胞的牢固黏附依靠细胞间黏附分子－1（ICAM－1）与白细胞功能性抗原－1（LFA－1）的相互作用。TNF－α介导内皮细胞ICAM－1的表达。白细胞的外渗涉及LFA－1和血小板内皮细胞黏附分子，它在白细胞以及内皮细胞之间的连接处都有表达，肺炎症的进展也需要尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化剂（u－PA）的存在。IPF炎症细胞的定向游走依靠许多趋化因子，包括针对淋巴细胞的细胞因子IL－1、RANTES（活化正常T细胞表达和分泌的调节剂）、单核细胞趋化蛋白－1（MCP－1）、巨噬细胞炎症蛋白－1α（MIP－1α）。针对单核细胞的补体成分C5a、细胞因子（MCP－1、MIP－1α）和含有RGD区的纤维连接蛋白片断；针对中性粒细胞的白三烯B4（LTB4）、IL－8和C5a；T淋巴细胞、肺胞巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞都是这些细胞因子的重要来源。尿激酶受体（u－PAR、CD87）对单核细胞和中性粒细胞的趋化都是必须的。u－PAR可能通过调节补体受体的黏附功能来影响白细胞的运输和激活。

（二）损伤

IPF的重要特点为上皮细胞的损伤。病毒和免疫、炎症细胞产生的效应分子（氧化剂、蛋白酶）可能是这种损伤的介质。上皮细胞的损伤和丧失使血清蛋白渗出到肺泡基底膜也可能在损伤过程中被破坏。炎症细胞持续活化使肺泡壁的损伤持续存在。

（三）修复／纤维化

损伤肺泡的完全修复需清除进入肺泡腔的血浆蛋白，受损的肺泡被正常肺泡代替，受损肺泡细胞外基质的恢复。炎症过程中形成的肺泡渗出物中包括不正常的生长因子（血小板源性生长因子、转化生长因子－β、胰岛素样生长因子－1）、纤维连接蛋白、凝血酶和纤维蛋白肽。肺泡上皮细胞和巨噬细胞即调节肺泡内纤维蛋白的形成，又调节它的清除。正常肺泡腔由于u－PA的存在，有网状纤维蛋白溶解活性。纤维蛋白溶酶原活化剂和纤维蛋白溶酶抑制物水平增加，如纤维蛋白溶酶原活化物抑制剂－1（PAI－1），IPF病人BAL中的纤维蛋白溶解活性受到抑制，因之纤维蛋白就在肺泡中堆积。在小鼠实验中证实PAI－1的基因剂量与肺纤维化的程度强烈相关。如肺泡内渗出物未清除，成纤维细胞和其他细胞就会侵入并增殖，即产生新的基质蛋白，将纤维蛋白丰富的渗出物转化为瘢痕。在IPF病人的纤维化反应中，花生四烯酸代谢可能起到重要调节作用。白三烯对成纤维细胞和其他间叶细胞产生直接作用，它激发Fb的趋化性、增殖和胶原形成。白三烯也加强胰岛素样生长因子的促有丝分裂。IPF病人自肺分离的Fb合成前列腺素E2（PGE2）的功能降低，使白三烯对肺Fb的生长促进作用增强。

肺泡修复的重要特征为肺泡基底膜的重新上皮化，Ⅱ型上皮细胞增殖并覆盖修复的基底膜和局部机化的渗出物。这个过程是在角化细胞生长因子和肝细胞生长因子的影响下发生的，这两种生长因子调节上皮细胞的增殖和迁移。IPF发展过程中肺泡塌陷是失去上皮细胞的结果。暴露的基底膜可直接接触和形成纤维组织，大量肺泡塌陷即形成密集的瘢痕。

【临床症状】

IPF起病隐匿渐进，没有明显的发病时间，最常见而突出的临床症状为进行性持续加重的呼吸困难，活动后加重。同时伴有轻重不等的干咳，可以很轻微或严重的阵发性咳嗽，一般咳嗽药不能控制。部分病人起病初期呼吸困难和咳嗽同时存在，当疾病发展到一定程度咳嗽减轻或消失。早期即出现呼吸次数与心率增加。很少咯血，偶尔痰中带血，不会大咯血。部分病人出现胸痛，轻重不一，可有盗汗、食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等。不发热，如有发热应考虑为其他种肺间质疾病。偶发生自发性气胸。最后出现低氧血症和发绀、慢性Ⅰ型呼吸衰竭。晚期由于使用免疫抑制剂和细胞毒类药物而产生的副作用使免疫功能低下，易导致肺部感染，当疾病进入严重呼吸功能衰竭时最常见的致死原因为肺部的继发感染，包括病毒、细菌和真菌等。病人虽缺氧严重仍喜卧位，不喜欢立位和坐位，由于生理功能的异常、卧位时血氧饱和度最高，称为直立脱氧现象，虽然严重缺氧但氧疗对低氧血症的改善并不理想。由于广泛的肺纤维化容易并发肺癌，以腺癌为主多发生在下肺及周边部位，但根据南京鼓楼医院呼吸病研究所的经验在30年内仅发现4例并发肺癌，发病率并不高，与IPF病程较短有关。IPF病人虽有典型的临床症状，但发展速度、症状轻重、治疗反应等在不同个体差异很大，病程长短不一。因之IPF的分期很困难，治疗后疗效的判定也有一定难度。体格检查在疾病早期可无阳性体征，随病情发展如原无慢性阻塞性肺病时，胸腔可缩小变扁平，如原有肺气肿则胸腔缩小不明显。约80%的病人在两肺基底听到吸气末的爆裂音，随病情加重渐向上蔓延，偶尔病变较重而听诊正常，支气管呼吸音的出现表示病变有实变。杵状指（趾）的出现较早，约占40%～80%，发生率较高。晚期出现肺动脉高压、肺心病体征，肺动脉瓣区第二音亢进，右心室膨出，周围性水肿等。

【诊断标准】

1．IPF是局限于肺部的慢性致纤维化肺炎，如果已具有胸腔窥镜或开胸肺活检病理证实为IPF者需再具下列3项即可诊断。

（1）排除由其他病因引起的肺间质疾病，如药物、环境暴露、结缔组织疾病等。

（2）不正常的肺功能，主要为限制性通气功能障碍（VC减少，FEV1／FVC比例增加）和（或）气体交换障碍（A－aDO2加大），静息或运动后DLco下降。

（3）常规胸片或HRCT不正常：在疾病早期肺功能或胸部X线正常或仅有轻微变化，如有抽烟史同时患慢性阻塞性肺疾病时，其肺功能和胸部X线可表现为非典型。

2．如无组织病理学证实，应该认为IPF的诊断未能确定，但在一个免疫功能正常的病人具有以下4项主要诊断标准和4项次要标准中3项者，基本可获正确诊断。

（1）主要诊断标准：①排除其他肺间质疾病。②不正常的肺功能（与上述同）。③HRCT示肺基底网状纹理及少量磨玻璃阴影。④纤支镜肺活检或支气管肺泡灌洗不支持其他疾病。

（2）次要诊断标准：①年龄＞50岁。②起病缓慢，出现不能解释的呼吸困难。③病史≥3个月。④肺基底听到爆裂性音。

【胸部X线】

实际上当病人有临床症状就医时，常规胸片都已显示出弥漫性阴影来，如复习以往数年的X线胸片，则可见肺基底的网状或线条状的阴影。此时也可能无临床症状，但如进行高分辨率CT（HRCT）或肺功能检查，可以早期发现特发性肺纤维化并作早期治疗。相反当病人有临床症状而常规胸片未发现异常时应作HRCT，绝大多数能显示出病变阴影来，偶而HRCT无明显异常而肺活检可提示有病理变化。

（一）常规胸片

绝大多数病人就诊时已出现典型的肺弥漫性阴影，病变起源于肺部后基底段，并逐渐向中上扩展，肺周边与胸膜下区明显。虽为弥漫性但并不对称。以网纹、线条、网结节、结节、蜂窝为主要表现，早期可有磨玻璃阴影为肺泡炎的表现，结节的大小在2～5mm，大多数为小结节，蜂窝变化多在肺周边与下叶后基底段，为小的厚壁、形态不一的小空腔，成簇状，以上各种变化并非同步出现，有些病例仅出现网纹，同时可有肺容量减少，膈肌上抬。如病人原吸烟有慢性支气管炎、肺气肿并发肺纤维化时肺容积可不减少，甚至增大，上肺叶血管减少。肺基底胸膜可增厚粘连，肺门及纵隔偶有增宽的高密度阴影，皆为纤维结缔组织造成，而非胸水或淋巴结肿大。肺部如出现融合性肺泡阴影应考虑为其他种肺间质疾病。

（二）常规CT与高分辨率CT

常规CT在诊断IPF方面比胸片有很大精确性，HRCT以1～2mm层厚对诊断IPF有更高的敏感性和特异性，有很高价值，尤其对临床症状与胸片阴影不典型的病例，增加了确诊机会，它是非创伤性不需要造影剂，十分安全的检查手段。

IPF在HRCT上的特点为成斑片状不同步的阴影，主要影响肺周边（胸膜下）及肺基底的网状异常，为粗细不同的线条状阴影交叉而成。可有局灶性磨玻璃样阴影、蜂窝样囊肿、支气管空气相、支气管壁和血管壁增厚及不规则，在病变严重区域可见支气管扩张、细支气管扩张和蜂窝样囊肿。膈肌呈粗糙和参差不齐，以上各种变化多混合存在。

HRCT的异常与组织病理学相符，磨玻璃为模糊阴影是肺泡炎的表现，其中可见血管纹理，表示为活动性病变，但磨玻璃阴影也常是片状的肺泡壁的纤维化增厚或为肺泡内的肉芽肿组织。经皮质激素治疗后可部分吸收，亦可治疗无效向网状或蜂窝状发展。网纹和蜂窝囊肿是肺纤维化的特征性表现，虽经治疗亦不能改变其形态。HRCT病变的定量检查可确定病变范围，用半定量法测算磨玻璃阴影范围与运动后用力肺活量（FVC）、PaO2有中等度相关。以网纹和蜂窝为主者预后差。HRCT亦可帮助肺间质疾病的鉴别诊断，如结缔组织疾病中的硬皮病、类风湿性关节炎引起的肺纤维化和石棉肺与IPF的表现相仿，石棉肺尚可有肺部纤维带与胸膜斑块。亚急性或慢性过敏性肺泡炎亦有网状和蜂窝表现，但缺少肺基底病变广泛的影像。磨玻璃阴影如≥30%的肺容积应考虑其他肺间质疾病，首先考虑为脱屑性间质性肺炎（DIP），亦可发生在呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）、过敏性肺泡炎、特发性闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）。当HRCT显示中心小叶性结节，以中上肺明显，又无蜂窝囊肿时应首先考虑过敏性肺泡炎。HRCT增加了对IPF的确诊率、确定病变范围和判断预后，一位有经验的专家对IPF的确诊率可高达90%。另有一项报道约2／3经HRCT诊断的IPF，与组织病理相符合，1／3诊断不符合。没有经验的观察者诊断率将更低，总之HRCT诊断应密切与临床症状、X线表现及各项生理检查相配合，才能提高诊断率。

【肺功能】

最典型的肺功能变化为限制性通气功能障碍和弥散功能降低，当有气道阻塞性变化时肺功能不会如此典型。

（一）限制性通气功能障碍

IPF病人肺强直失去弹性，但气道通畅，表现为肺活量（VC）、肺总量（TLC）减少、功能残气量（FRV）和残气量随病情发展而降低。呼出气流不受影响，结果1秒时间肺活量／用力肺活量（FEV1／FVC）之比值正常或增加。流速容量曲线（MEFV）的最大峰值V50、V25均增加。

（二）弥散功能（DLco）

一氧化碳弥散功能（DLco）是静息肺功能最敏感的测量方法，在肺容量尚无变化的情况下即已降低，DLco间接反应肺泡壁与毛细血管之间的破坏情况，肺组织的破坏程度与DLco密切相关，IPF病人的肺泡结构及毛细血管破坏和丧失，使弥散面积减少，弥散距离增加，弥散量可降至正常值的1／2～1／5。DLco与肺泡通气量（VA）之比值，即气体转换因子亦降低，但单独测定DLco的价值，更有意义和重要。

（三）通气／血流比例

疾病早期在静息状态时血液气体分析可正常或仅有轻度低氧血症和呼吸性碱血症，静息时低氧血症的主要原因为通气／血流比例的失衡，而不是由于弥散或动静脉分流引起（以往曾认为是主要原因）。

（四）运动肺功能

气体的交换异常，低氧血症或肺泡－动脉血氧分压差（A－aDO2）加大是IPF的重要标志，静息时IPF病人的A－aDO2一般增加＞85%，运动时恶化，运动时A－aDO2的变化与组织病理学相吻合的程度优于肺容量与DLco。运动肺功能可部分弥补常规肺功能的不足，当病人有呼吸困难而胸部X线和常规肺功能不能确诊为IPF时，可作运动肺功能来帮助诊断或排除，氧气从肺泡弥散到毛细血管的时间为红细胞通过肺泡毛细血管需时的1／3。IPF病人在静息情况下氧气的弥散过程仍然能在大部分红细胞离开肺泡毛细血管前完成。运动后血流加快，红细胞来不及接受肺泡内的氧气即离开交换场所，结果使A－aDO2进一步拉大。运动时呼吸次数增加，每分钟通气量增加，PaO2、SaO2下降，PaCO2上升。

肺功能的降低与肺受损伤程度相吻合，因之测量肺功能可以观察IPF治疗后效果如何。治疗3个月如肺功能无改善，表示疗效不佳，有作者认为肺活量＜60%预计值，DLco＜45%预计值，则预后不良。

【支气管肺泡灌洗】

支气管肺泡灌洗（BAL）对阐明IPF的免疫效应细胞在启动肺泡炎症方面作了深入的研究工作，包括IPF病人BAL中的中性粒细胞增加、中性粒细胞的产物，活化的肺泡巨噬细胞及其产物，如细胞因子、生长因子、免疫复合物是很有价值的研究，然而临床应用于诊断IPF的作用有限，但可以帮助诊断一些其他类型的肺间质疾病，如感染、嗜酸粒细胞性肺炎、肺朗格罕细胞肉芽肿、恶性病变等。

约70%～90%的IPF病人BAL中的中性粒细胞＞5%，40%～60%病人的嗜酸粒细胞＞5%，10%～20%病人的淋巴细胞增加，但在肺纤维化疾病中这些细胞的百分数范围很宽，诊断价值不高。应认识到BAL的结果常可提示肺间质疾病诊断方向，如中性粒细胞增加应考虑以肺纤维化为基础的疾病，如IPF、结缔组织疾病引起的肺纤维化、石棉肺、纤维化结节病。淋巴细胞增高应考虑非特异性间质性肺炎（NSIP）、肉芽肿性疾病、药物引起的肺疾病。

临床研究曾认为BAL的嗜中性粒细胞和（或）嗜酸粒细胞增高时IPF的预后不佳。淋巴细胞增高在少数病人中对皮质激素治疗反应良好，表示肺组织中细胞成分多于纤维化或蜂窝肺。但以上结果皆为不恒定的数字，并不宜以此判断预后，且在IPF病人的治疗过程中多次作纤支镜难以耐受，而且需要有丰富经验的专家及设备才能完成此项检查。

【肺活体组织检查】

如果IPF病人有典型的临床症状、X线表现与肺功能变化，则诊断并不困难。对于一些不典型的病例则需要进行肺活检。一些不典型的原因不明的肺间质疾病，首选的肺活检方法仍为纤支镜肺活检，但纤支镜肺活检用于诊断IPF的意义并不太大，因纤支镜肺活检的肺组织标本很小（2～5mm）常提示不出重要问题，如报道为纤维化亦不能肯定为IPF的诊断，因很多非IPF病人的肺组织可显示纤维化。然而，纤支镜肺活检可排除IPF，用一些特殊的组织病理方法或染色确诊一些其他类型的间质疾病，如恶性肿瘤、感染、肺结节病、过敏性肺炎、BOOP、嗜酸细胞肺炎、肺朗格罕细胞肉芽肿等。一次失败可重复第二次或第三次，因纤支镜肺活检为非创伤性，安全适应范围广，只要给充足的氧气，轻度的低氧血症与老年人皆可进行。英国200例诊断为IPF的病人仅33%作了纤支镜肺活检，7．5%作了开胸肺活检，大多数诊断是根据临床诊断。美国和其他国家多根据临床症状与X线检查确诊。

当不典型的IPF病人经纤支镜肺活检阴性时即应开胸肺活检或胸腔窥镜肺活检。这两种肺活检是诊断IPF或其他肺间质疾病的金钥匙，开胸肺活检的适应证亦较宽松而且安全，但年龄＞70岁，极度肥胖、有心脏问题或肺功能严重障碍者，手术后的加杂症较多。胸腔窥镜肺活检比开胸肺活检更有优越性，手术加杂症减少，术后胸腔引流时间短，住院日减少。至少应在不同部位取两块组织，选择中等度病变区及相对正常部位（肉眼观察）取肺组织，避免在重病区取材，从一侧肺的上叶及下叶共取2～3块组织，不要在中叶和舌叶的尖端取组织，因此部位极易引起非特异性瘢痕或炎症。

【病理】

早期肺外形可正常至晚期蜂窝囊肿形成。IPF肺组织的诊断基石，即最重要的诊断标准为非同步的成片状病变，但肺周边（胸膜下）及叶间裂两旁部位病变较多，在不同的部位可有正常肺、早期炎症、纤维化、蜂窝囊肿互相参差出现。

肉眼观察见双肺体积缩小，重量增加，质地硬如橡皮。脏层胸膜有局灶性瘢痕形成，同时有肺气肿形成的肺大泡突出肺表面。

早期肺泡内可见肺泡巨噬细胞（即脱屑性间质性肺炎），到中期及晚期消失，肺间质的炎症主要为肺泡隔有淋巴细胞、浆细胞和增生的Ⅱ型肺泡细胞。到慢性炎症期炎症细胞渐减少，代之以致密的胶原，散在增生的成纤维细胞形成“成纤维细胞灶”是基础病理表现，肺泡被破坏后形成蜂窝，为扩张的囊样纤维化气腔，衬以细支气管上皮并有黏液充填。蜂窝囊肿与肺气肿或肺大泡的区别在于蜂窝周围为大量的纤维结缔组织。肺泡上皮除增生外还可鳞状化生，部分病人在纤维化区及蜂窝区有增生的平滑肌。肺部血管亦为纤维化侵犯闭锁或扩张，出现肺动脉高压。气腔被纤维化扭曲后出现牵拉式支气管和细支气管扩张。病理应与以下几种疾病相鉴别：

（一）脱屑性间质性肺炎（DIP）

是40～60岁间易发的罕见病，有吸烟史，呈亚急性经过（数周或数月），表现为呼吸困难和咳嗽，胸片及HRCT显示弥漫性磨玻璃阴影，主要在中下肺部，肺功能为限制性通气功能障碍、弥散功能下降，低氧血症。肺组织病理示弥漫、一致的肺内巨噬细胞集聚。肺泡壁轻至中度增厚，有少量纤维化。肺间质炎症轻微为少量的淋巴细胞和浆细胞，范围小。DIP预后良好，10年后仍有70%存活。

（二）呼吸性细支气管炎伴肺间质疾病（RBILD）

与DIP相仿，是一种临床综合征，发生在吸烟病人，表现为咳嗽和运动性呼吸困难，听到爆裂啰音。胸片见弥漫性细网状或结节状间质阴影，肺容积正常。HRCT多表现为肺模糊阴影（磨玻璃）。肺功能表现为混合性通气功能障碍，残气量增加，轻度低氧血症。肺的组织病理显示细支气管内有色素着色的巨噬细胞，成片状，沿细支气管中心分布。细支气管周围的肺泡腔含有大量成簇的含棕色尘埃的巨噬细胞，伴片状黏膜下和细支气管有淋巴细胞和组织细胞浸润。细支气管周围的纤维化可扩展到相邻的肺泡隔，肺泡隔衬以增生的Ⅱ型肺泡细胞和细支气管型的杯状上皮。因肺泡隔增厚、上皮增生及腔内着尘的巨噬细胞极似DIP，不同点为细支气管远端气腔不受累为BRILD的特征。RBILD的病程及预后不太清楚，但停止吸烟预后较IPF为佳。

（三）非特异性间质性肺炎（NSIP）

其临床症状与IPF相仿，咳嗽、呼吸困难持续数月或数年。胸片示下肺区的网状阴影亦可有双侧片状模糊阴影。HRCT示双侧对称性磨玻璃阴影或双侧有空气支气管像的实变。主要病理表现为均匀一致的炎症或纤维化，这是与其他类型间质性肺炎为非同步表现的区别点。随病情进展即失去一致特点变成片状，蜂窝肺少见。NSIP预后良好，大多数病人经皮质激素治疗后好转。NSIP绝大多数为原因不明，少数可发生在结缔组织疾病、药物引起、慢性过敏性肺炎病人，约15%～20%5年后死亡，病理方面绝对不能将这些变化归于IPF。

（四）急性间质性肺炎（AIP）

即Hamman－Rich综合征，是一种急性罕见的肺损伤，病程数日到数月。最常见的临床症状为发热、咳嗽和呼吸困难。实验室检查无特殊。胸片示弥漫性模糊阴影。HRCT表现为两侧对称性片状磨玻璃阴影，或具有空气像的实变，有胸膜下明显的倾向，与ARDS的X线表现相似，临床症状亦与特发性ARDS相似。病理亦相似表现为机化性弥漫性肺泡损害（DAD）。肺活体组织在不同部位可表现轻重不同，主要为渗出、增殖及（或）纤维化，渗出期表现为水肿、透明膜形成及急性间质炎症。病情进展后Ⅱ型肺胞细胞增生明显，可不典型。在肺泡隔内有疏松机化的纤维组织，肺泡腔内也可出现，是1／3病人的典型凸出变化，结缔组织可同时出现。病人如能存活肺可完全恢复正常，或进行性恶化成肺纤维化或蜂窝肺。病死率＞60%，多于6个月内死亡。

（五）特发性闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）

它是一种病因不明的临床病理综合征，多发生在50～70岁之间，2／5的病人起始有发热、咳嗽、无力、体重减轻，亦可有渐进性呼吸困难，开始类似流感，3／4的病人在2个月内症状消失，肺部听到爆裂音，实验室检查无特殊。肺功能多显示限制性通气功能障碍，低氧血症。胸片显示双侧弥漫性肺泡模糊阴影，周边明显时与慢性嗜酸细胞肺炎相仿，常有游走性及反复发作性，偶为单侧肺。网纹和结节、蜂窝罕见。HRCT见片状气腔实变、磨玻璃阴影、小结节、支气管壁增厚及扩张，以肺周边及下叶明显。CT较常规胸片显示的病变多而明显。肺活体组织见小气道和肺泡管内有过多的肉芽组织并伸展到细支气管内，其周围肺泡有慢性炎症，其他几种重要表现为：①早期有短暂的一致性；②肺结构无严重破坏；③呈片状及沿细支气管周围分布，病变多在肺泡内，肺泡内常有泡沫巨噬细胞，可能因细支气管阻塞引起。气腔内肉芽肿的芽含有疏松胶原，内有成纤维细胞和肌成纤维细胞经Kohn孔伸展到周围肺泡中，很少有严重的纤维化或蜂窝肺。皮质激素治疗可使2／3的病人痊愈。

（六）淋巴细胞间质性肺炎（LIP）

是罕见病，病理与IPF、DIP有明显差别，在肺间质中存在单一的淋巴细胞。在肺泡腔内有淋巴细胞，沿淋巴道有淋巴样集聚。此外有Ⅱ型肺泡细胞增生，肺间质内有单核细胞及非干酪性肉芽肿形成。LIP多与血蛋白异常症、干燥综合征、艾滋病（AIDS）等同时存在。如有胸水或纵隔淋巴结肿大应考虑有发展为低度淋巴瘤的可能。胸片与HRCT无特异性表现，主为下肺野的肺泡与肺间质阴影。

（七）朗格罕细胞肉芽肿（组织细胞增多症X）

是一种少见病，多影响20～40岁的青年，与吸烟有一定关系，临床症状差异很大，自无症状（约16%）到快速发展。最常见的临床症状为咳嗽、呼吸困难、胸痛、体重减轻，有时可发热。25%可发生反复自发性气胸，糖尿病少见。体检及实验室检查无阳性发现。胸片在不同病期表现不同，可有星状结节（2～10mm）、网状纹理、结节阴影，上肺部有肺囊腔及蜂窝肺，下肺较少，发展到晚期肺囊肿布满全肺。CT更能显示出大小不等、壁厚薄不一的囊肿并有肺结节，肺体积不变。肺功能示限制性通气功能障碍、弥散功能降低、运动肺功能下降。肺组织学特点为低倍镜下看到中心瘢痕星状结节、多形性炎症浸润。诊断须在炎症浸润中看到朗格罕细胞，约33%病人戒烟后临床有进步，大多数病人病情持续发展，最后死于呼吸衰竭。

（八）其他

在少数情况下组织病理学归纳不到上述各种病理形态，最常见的原因是未取到合适的肺组织或取得的是终末期肺的组织，只能划入不能分类的慢性间质性肺炎，因之在比较正常的肺部取组织可保持所患疾病的活动期病理特性，对确诊疾病很重要。

【分期和预后】

绝大多数IPF病人就诊时已到晚期或终末期，因之认为IPF的病程短呈进行性发展，此时治疗收效甚微，如能早期发现早期治疗则预后将有所改善。因之应提高认识和诊断IPF的技术水平，可提高生存率。因不同病人的临床症状、发展速度、治疗反应各异，加上治疗药物引起的并发症等，很难有标准尺度衡量病程的分期。观察病程的发展速度可以临床、放射、生理（肺功能）即CRP三方面考虑，包括呼吸困难、胸部X线、肺容量、弥散功能、静息肺泡－动脉氧分压差、运动氧饱和度，这一系列检测与组织病理学的细胞及纤维化成分相关。因之反复检测CRP并打分对判断IPF的期别是目前最好的方法。虽然治疗后，临床症状有所改善，但能长期稳定者甚少，平均病程2～4年，少数病人发展迅速6个月到1年内死亡，也偶可存活长达10年。IPF病人存活期较长者与下列因素有关：①年龄＜50岁；②女性；③HRCT有磨玻璃及网格成分；④肺泡灌洗液中淋巴细胞成分20%～25%；⑤皮质激素治疗3～6个月后效果良好；⑥长期吸烟病人戒烟后反应良好者（原因不明）。

经过正规治疗后约70%的病人有主观临床症状进步，客观检查生理变化约20%～30%进步，肺功能（VC、DLco）比治疗前的基线提高10%～15%，认为疗效良好。胸部X线的评定尚难标准化。

【治疗】

IPF起病隐匿，渐进，持续恶化无自然缓解的可能。原来认为治疗后平均存活年限为4～6年，近年将诊断确切的病人重新统计，发现平均存活期为2～4年，远不如以前所料。

由于IPF的发展是由肺实质内炎症及免疫效应细胞的出现，引起肺泡壁、血管、气道的损伤，最后导致肺纤维化，目前治疗主要限制炎症的发展。但都缺少评估标准，其中存在着诊断的正确性、观察时间的长短、药物选择、剂量、给药途径、治疗时间等。又缺少对照和药理方面的证实，以上都是治疗和评估IPE存在的问题。

（一）治疗指征

因为IPF预后不佳，所以很多专家都建议除非有禁忌证否则所有病人都应该治疗。当病人极度肥胖、严重心脏病、不能控制的糖尿病、骨质疏松、严重蜂窝肺和极度肺功能不全者可以不予治疗，因治疗收获甚少而不良反应较大。如能早期开始治疗效果较好，延误到纤维化及蜂窝形成则疗效差。

（二）判断疗效标准

1．进步　治疗后3个月、6个月各检查1次，有下列2项或2项以上进步者。

（1）临床症状减轻：尤其活动能力增加。咳嗽次数减少，咳嗽严重性减轻。

（2）胸片或HRCT病变减少。

（3）肺功能改善（2项或2项以上）：①TLC或VC≥10%（或≥200ml）；②DLco≥15%［或≥3ml／（min·mmHg）］；③常规心肺功能运动试验后氧饱和度增加（≥4个百分点）或PaO2增加（≥4mmHg）。

2．稳定　治疗后3个月和6个月检查1次，2项或2项以上符合者（稳定亦应视为有效）。

（1）TLC或VC变化＜10%或＜200ml。

（2）DLco变化＜15%或＜3ml／（min· mmHg）。

（3）常规心肺运动试验后氧饱和度无变化（或增加＜4%或PaO2增加＜4mmHg）。

3．无效

（1）呼吸困难和咳嗽增加。

（2）胸片或HRCT阴影增多或出现肺动脉高压。

（3）肺功能降低2项或2项以上：①TLC或VC降低≥10%（或≥200ml）。②DLco降低≥15%［或≥3ml／（min·mmHg）］。③氧饱和度恶化（≥4%）或A－aDO2于心肺运动试验后增加（≥4mmHg）。

（三）常规治疗药物的选择

包括皮质激素、细胞毒药物（硫唑嘌呤和环磷酰胺），以及抗纤维化药物秋水仙碱和D－青霉胺，以上药物单独或联合使用。

1．皮质激素　泼尼松是首选药物，虽然普遍应用，但缺少双盲或对照治疗结果，曾有3个实验，为不治组与治疗组的对照，发现未治组全部无进步。治疗组则根据不同作者的定量标准，根据主观症状、胸片、HRCT和肺功能判断，10%～30%甚至达40%有进步。多为部分及暂时性的进步，并可复发及恶化，在减少剂量的情况下恶化，再次加大剂量仍然有进步。以往起始治疗剂量差别较大，首选泼尼松或泼尼松龙自40mg至100mg／d不等，然后逐渐减量，到维持量15～20mg／隔日1次，治疗1～2年。根据中国人的体质以及多年的临床经验笔者认为一般病例泼尼松或泼尼松龙30mg／d，分3次服用为起始计量已能起到明显作用，无需选择大剂量，常规剂量与大剂量所起作用相仿，而大剂量的不良反应明显加大。30mg／d持续2～3个月，待主观及客观指标不再进步，即逐渐减量，每次减5mg／d维持2～3个月，直至减到5～7．5mg／d为最后维持量或10～15mg／次隔日1次，如病情恶化可再加大剂量，病人于加大剂量后绝大多数病人的临床症状再度好转，持续一段时间后再慢慢减至维持量，如有效应长期应用。无效或失去疗效者应加用免疫抑制剂或细胞毒药物，但原使用的泼尼松应在减量的情况下继续持续4～6周，然后停用，或与小剂量泼尼松联合应用。泼尼松减量的标准及速度应根据病人的临床症状及生理测验决定。有的作者应用甲泼尼龙1～2g静脉滴注每周1～2次，作冲击疗法，疗效并不优于常规泼尼松口服。长期使用泼尼松治疗其不良反应必然会发生，但同样剂量在不同的病人不良反应的严重性不同，应尽量减少不良反应。如胃溃疡、白内障、眼压增高，内分泌和新陈代谢的问题如高血糖、低血钙、代谢性碱中毒、继发性肾功能不全、阳萎、月经紊乱、满月脸、肥胖等。肌肉骨骼的并发症包括骨质疏松、脊椎压缩性骨折、股骨及肱骨头的无菌性坏死，肌病可使膈肌力量下降，精神方面有欣快、精神异常，老年人尤其容易发生加杂症。随后抑制免疫功能和对感染的抵抗力降低。

2．免疫抑制剂　当病人对泼尼松治疗无效或具有严重并发症者，年龄大于70岁、不能控制的糖尿病、高血压、严重的骨质疏松和消化性溃疡病等，改用免疫抑制剂或细胞毒类药物仍可获一定疗效，如硫唑嘌呤和环磷酰胺（CTX）可获15%～50%的进步。

（1）硫唑嘌呤：是一种免疫抑制剂。当泼尼松治疗IPF无效或因不良反应不能长期使用时，可选择硫唑嘌呤，有一定疗效，曾有数篇报道单独使用硫唑嘌呤或与低剂量泼尼松联合使用，认为联合治疗可使IPF有中等度进步，但都缺少科学的标准及统计。应以小剂量为主，起始25mg／d，然后根据病情逐渐增加，最大量不超过100mg／d，选择有效低剂量作为维持量。疗程根据疗效及不良反应决定。硫唑嘌呤的毒效较CTX为轻，先于CTX首选使用，但疗效是否优于CTX尚无资料证实。因起效较慢应使用4～6个月，观察疗效。常见不良反应为恶心、呕吐、消化性溃疡、腹泻、无力、白细胞降低、贫血、血小板减少、全血减少。肝酶谱升高约使5%的病人停用。每2周应查血1次，白细胞应大于3　000／mm3，血小板大于100　000／mm3，每月检查肝功能1次，约20%～30%的病人因不良反应停药。

（2）环磷酰胺：由于不良反应大不作首选，只有因各种原因不能使用泼尼松或泼尼松无效，又无禁忌证时才选用。CTX与硫唑嘌呤疗效的对比缺少可靠资料证实。由于选择CTX治疗都是在强的松治疗不能持续下去的晚期病人为多，疗效亦不够满意。但对某些病人CTX确实有一定的短期暂时性的好转或使病情稳定。起始量应为25mg／d，然后根据病情逐渐加量为50mg／d，75mg／d，最大量不超过100mg／d，或与低剂量泼尼松（7．5mg／d，10mg／d，或20mg／隔日1次）联合使用。CTX可使肺泡灌洗液中的中性粒细胞下降。CTX治疗IPF起效缓慢，约治疗3个月后才出现明显疗效。剂量与疗程应根据病情的进步情况及不良反应而定，可随时调整剂量。无任何报道显示CTX比泼尼松的疗效优良。当剂量加大时，尤其老年人常因不良反应而停药。有的作者曾以大剂量CTX（500～1　800mg）每2周或4周静脉滴注1次，结果并不比口服为佳。最常见的不良反应为血液方面，白细胞减少、贫血、血小板减少。机会致病菌感染与带状疱疹、出血性膀胱炎与膀胱癌、停经、卵巢纤维化、男性不孕症、肝脏损害、恶心、腹泻，CTX亦可增加患白血病的可能。

（3）环孢菌素A：为免疫抑制剂，曾有少数报道治疗IPF有效，甚至对泼尼松治疗失败的病人有效，疗效为暂时的，有说服力的资料很少，且费用昂贵、不良反应大（神经系统、肾、消化系统、多毛症等）很少选用。

3．影响胶原和纤维化合成的药物　由于抗炎与免疫抑制剂的疗效不理想，而选用抗纤维化的药物如秋水仙碱和D－青霉胺、但疗效并未证实。

（1）秋水仙碱：可以抑制胶原的形成，用IPF及肺结节病的肺泡巨噬细胞作体外培养，发现秋水仙碱可抑制肺泡巨噬细胞源性生长因子和纤维连接蛋白的释放，同时降低戒烟者肺泡灌洗液中的中性粒细胞弹性蛋白酶的浓度。可使IPF及结缔组织疾病引起的肺纤维化有进步或稳定。一组回顾性35例治疗，随访23例，结果5例（22%）的肺活量和DLco进步，9例（39%）稳定，其余皆恶化，观察时间为3～12个月，以上23例中18例曾联合泼尼松或免疫抑制剂，其疗效估计不准确，仅5例单纯用秋水仙碱3例有进步。

秋水仙碱的应用病例数量尚少，又缺少科学对照，疗效尚难估计。有作者认为其作用可能与泼尼松相仿，且不良反应很少，在皮质激素治疗无效的情况下可首选。常规剂量为0．6～1mg／d或0．6mg每日2次，可单独使用或与低剂量皮质激素联合使用。

（2）干扰素γ－1b：Ziesche应用于糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗无效的IPF，9例用干扰素γ－1b200μg，皮下注射，每周3次，联合小剂量泼尼松龙7．5mg／d治疗。9例单用泼尼松龙治疗作为对照。12个月后联合治疗组的肺活量、肺总量、动脉血氧分压、最大呼出压皆有明显改善。对照组则以上指标皆下降。联合组治疗前及治疗后各6个月取肺组织检查转化生长因子－β、结缔组织生长因子和干扰素γ的基因转录情况，发现治疗前与健康者相比前2项皆显著增加，第3项无转录。治疗后前2项的基因转录水平都显著下降。其作用机制为抑制成纤维细胞的增殖，防止纤维化的发展。干扰素γ－1b能否改善远期存活率尚待研究及观察，目前观察资料尚少。不良反应为寒战、发热以及骨骼与肌肉疼痛，用药数月后可消失。干扰素价格昂贵，不宜常规使用。

（3）抗氧化制剂：N－乙酰半胱氨酸（NAC）可作为谷胱苷肽前体，发挥抗氧化作用。口服1　800mg／d，可作为皮质激素或其他药物的辅助药物，疗效尚待进一步观察。

（4）D－青霉胺：曾有作者报道IPF和继发于结缔组织疾病的肺纤维化使用D－青霉胺治疗有效，但无对照。D－青霉胺的毒性较大，约50%出现不良反应，如食欲减退、恶心、呕吐、口腔炎、肾毒性等。目前尚无确切资料证明治疗IPF有效。

（5）其他抑制肺纤维化的药物：包括干扰素β、弛缓素（relaxin，增加前胶原酶），pirgenidone，halguginone（抑制胶原合成）、苏拉明（suramin，抑制前纤维化细胞因子）、前列腺素E2（抑制胶原形成），但都缺少可靠的临床资料。

4．中药治疗　中药是祖国医学的宝库，南京鼓楼医院呼吸病研究所自20世纪90年代初即开始选择活血化瘀的中药给病人服用并同时应用多种中药进行动物实验，经过筛选发现川芎嗪和丹参能减轻由博来霉素所致大白鼠肺纤维化的程度。黄芪亦有疗效但不及川芎嗪和丹参，但黄芪实验组的大白鼠表现活泼、食欲亢进、体重增加以及毛发光泽，其中川芎嗪的疗效最佳，与氢化可的松相仿。丹参的疗效不如川芎嗪佳，但比其他中药为优。川芎嗪是川芎的有效成分，主要是活血功能，具有抗氧化作用，抗血小板聚集和扩张小动脉，抗血栓形成和溶血栓作用。改善微循环，增加冠状动脉及脑血流量。川芎嗪对一些免疫性疾病有较好疗效，可提高白介素－2活性，将异常上升的CD＋8调节降到正常水平。因此川芎嗪可调节、改善和提高机体的细胞免疫功能。以图像分析测量川芎嗪治疗组的肺泡炎及肺纤维化部分皆明显减轻，接近正常对照组。川芎嗪能明显减少Ⅰ型前胶原信使核糖核酸［α1（Ⅰ）PC mRNA］的表达，提示川芎嗪起到了抗纤维化作用。以上实验证实川芎嗪即可减轻肺泡炎又可抑制肺纤维化的形成。丹参有相同疗效，但作用较弱，临床应用仍以水煎剂为主，在有限的病例观察24个月后发现联合组（中药＋泼尼松）与对照组（泼尼松）比较，联合组在病情稳定与减少肺部感染方面皆优于对照组。川芎与丹参已作过大量的实验室研究及临床应用，证实十分安全，不良反应很小，可长期使用。川芎偶可出现胃部不适、嗜睡。丹参偶有胃部不适、心悸、皮疹，停药即痊愈。IPF应用皮质激素有禁忌者可单独使用川芎及丹参治疗，建议开始即以泼尼松联合中药治疗，可减少泼尼松的不良反应并增加疗效及免疫功能。

（四）治疗时间的长短

绝大多数病人使用泼尼松治疗后，短时间都有不同程度的主观症状进步，但明显的客观进步则需时3个月以上。凡治疗后无不良反应的病人应持续至少6个月。6个月后如症状改善或稳定不变，即应维持此剂量继续治疗或逐渐减量。如症状恶化（在泼尼松减量基础上）应再次加大剂量，如加大剂量后无效即应停药，改换其他药物治疗或联合其他药物治疗。治疗到12个月时如症状仍能改善或稳定者，需维持原剂量不变继续治疗。如病情恶化应再次加大泼尼松剂量或更换其他药物或联合其他药物治疗。治疗18个月后应根据病人的治疗反应、耐受性和不良反应个体化对待，只要病情能稳定即应归于治疗有效，继续维持量，因IPF是持续恶化的疾病常需终身用药。

（五）其他辅助治疗

咳嗽严重者，一般镇咳药物无效时可使用可待因，严重的咳嗽可使老年病人的肋骨骨折，晚期引起的肺动脉高压应用血管扩张剂无效，甚至可引起不良反应。应鼓励病人参加肺康复锻炼项目，由于活动后的严重呼吸困难，病人往往停止所有日常活动项目，应该鼓励病人活动和进行肺的康复锻炼，教育及社会心理方面的支持，虽不能增加肺活量，但可改善活动耐受性使呼吸困难症状减轻，改善生活质量，如每日散步、踩固定脚踏车等。当静息或活动后出现严重低氧血症（PaO2＜55mmHg）时需要氧疗，活动时吸氧可减轻运动后的低氧血症及增加活动量所需氧流量，应较慢性阻塞性肺病人所需氧浓度大才能起到作用。

（六）肺移植

内科治疗无效的病人预后很差，是肺移植的适应证，多选择单肺移植，相对禁忌证为不能适应的社会心理、肝、肾、心脏的功能不全。年龄应在60岁以下，成功的肺移植约50%～60%能存活5年，早期多死于排异、感染或心衰。

（侯　杰）

参考文献

1　Coultas DB，Zu mwalt R E，Black WC，et al．The epidemiology of interstitial lung disease．Am J Respir Crit Care Med，1994；150：967－972

2　Standiford TJ，Rolfe M W，Kunkel SL，et al．Macrophage inflammatory protein－Ⅰexpression in interstitial lung disease．J Immunol，1993；151：2852－2863

3　Fishman AP，Elias JA，Fishman JA，et al．Pulmonary Diseases and Disorders．3rd ed．Singapore：McGraw－Hill，1998：1069－1084

4　ATS AND ERS．International consensus statement．Idiopathic pulmonary fibrosis：Diagnosis and treatment，Am J Respir Crit Care Med，2000；161：646－664

5　Walls AU，Hansell DM，Rubens MB，et al．The predictive value of appearances on thin－section computed tomography in fibrosing alveolitis．Am Rev Respir Dis，1993；148：1076－1082

6　Xaubet A，Agusti C，Luburich P，et al．Pulmonary function test and CT scan in the management of idiopathic pulmonary fibrosis，Am J Respir Crit Care Med，1998；158：431－476

7　Bensard DD，Mc Intyre RC，Waring BJ，et al．Comparison of video thoracoscopic lung biopsy to open lung biopsy in the diagnosis of interstitial lung disease，Chest，1993；103：765－770

8　Hunninghake GW，Kalica AP．Approaches to the treatment of pulmonary fibrosis，Am J Respir Care Med，1995；151：915－918

9　侯　杰，戴令娟，蔡后荣．雷公藤多甙及氢化考的松对大鼠肺纤维化的疗效观察．中华内科杂志，1997；36（11）：773－775

10　戴令娟，侯　杰，蔡后荣．川芎嗪、当归治疗肺间质纤维化的研究．中华结核和呼吸杂志，1996；19（1）：26－28

11　侯　杰，戴令娟，黄　妹．川芎嗪、丹参治疗大鼠肺纤维化，对α1（1）、α1（Ⅲ）前胶原基因表达的影响．中华结核和呼吸杂志，1999；22（1）：43－45

12　侯　杰，戴令娟，母国华．中药丹参、川芎联合泼尼松治疗特发性肺纤维化的临床疗效．医师进修杂志，2001；24：17－18