肿瘤的免疫逃逸机制

根据免疫监视的理论,任何非己物质都能被识别,并被清除。但是肿瘤作为基因突变产物、畸变的恶性细胞,机体免疫细胞难以发现肿瘤抗原,使其逃避免疫监视,导致宿主对肿瘤耐受,任由它快速增殖并发生转移,最终摧毁人类健康。图13-5形象描述了肿瘤的3个“E”阶段。①消灭(elimination),肿瘤一旦出现,免疫监视首先发现,以NK、CD8+CTL为主的效应细胞将肿瘤细胞包围并消灭。②平衡(equilibrium),若肿瘤没有被完全消灭,那么肿瘤细胞在免疫细胞的监视下还在逐渐发生发展,与免疫效应细胞呈现对峙局面。③逃逸(es-cape),对峙局面形成拉锯战后,肿瘤微环境朝向不利于免疫细胞发挥效应的局面发展,使得肿瘤细胞占据优势,免疫效应细胞被屏蔽或驯化,免疫调节或抑制细胞比例和数量增速,最终肿瘤不可控制地生长,逃逸免疫监控,形成免疫耐受。这个发现也称为肿瘤免疫编辑(cancer immunoediting),即免疫系统不但具有排除肿瘤细胞的能力,还具有促进肿瘤生长的作用,肿瘤细胞在机体内发生、发展是一个免疫系统与癌细胞相互作用的动态过程。在这个过程中,免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时,也对另一些肿瘤细胞的生物学特性(如肿瘤的抗原性)进行重塑(reshape),即“免疫编辑”。在3个“E”的演变过程中,有许多因素参与,以下选择重要的进行阐述。

图13-5 肿瘤的免疫逃逸机制

(一)肿瘤细胞的抗原表达低下、缺失或调变

肿瘤细胞是一个异质性群体,抗原众多,但真正具有抗原两个特性(免疫原性和免疫反应性)的肿瘤抗原很少。在实验性肿瘤动物模型中,肿瘤细胞抗原大多以物理或化学致癌剂等诱导,具有较强的免疫原性。而在人类数千种肿瘤抗原中,由于大部分是肿瘤相关抗原,如正常分子在肿瘤组织的高表达,所以机体还是把它认为自身抗原,或者肿瘤抗原表达在细胞内部,免疫原性弱,不足以诱导抗肿瘤免疫应答。另外,大多数肿瘤细胞会糖化,肿瘤细胞表面的糖蛋白或脂类覆盖于表面,影响了肿瘤抗原的暴露,使得机体不能有效识别肿瘤抗原。例如,MUCIN分子是分布在多种肿瘤细胞表面的糖蛋白,它遮盖了真正的肿瘤抗原,如果对该分子进行“帽化”,就可以暴露出肿瘤抗原,诱导产生增强的抗肿瘤免疫应答。抗原调变(antigenic modulation)是机体在抗肿瘤免疫应答的压力下,肿瘤细胞表面的抗原会减少或丢失,由此造成其逃避免疫应答。动物模型验证,这种调变是可逆的,若将该肿瘤细胞输入到无免疫功能的动物体内,该抗原又可重新表达在肿瘤细胞表面。

(二)肿瘤细胞MHCⅠ类分子或协同刺激分子表达低下或缺失

肿瘤细胞为逃避免疫监视,其MHCⅠ类分子的表达低下或缺失,尽管有NK细胞的杀伤,但仍不能诱导在抗肿瘤特异性免疫应答中起关键作用的CD8+CTL效应。此外,抗原特异性免疫应答需要协同刺激分子作为第二信号,而在肿瘤细胞表面,CD80或CD86等主要协同刺激分子表达低下或无能,使得免疫应答无能。

(三)肿瘤细胞表达或分泌抑制性分子

肿瘤细胞能表达或分泌具有免疫抑制功能的细胞因子,如TGF-β(膜型或分泌型)、IL-10等,抑制正向免疫应答,或激活负性免疫效应。一些因子,如表皮生长因子也具有促进肿瘤细胞生长的作用。

(四)肿瘤细胞的抗凋亡作用

肿瘤细胞高表达Bcl-2等抗凋亡分子,低表达Fas等凋亡分子,以达到增生或长期存活的目的。

(五)宿主免疫细胞和分子营造的抑制性免疫微环境

(1)调节性T细胞是健康机体进行免疫自稳的一群免疫调节细胞,具有负向调控效应,在健康人外周血CD4+T细胞中的所占比例为5%～10%;但是在肿瘤发生或发展过程中,调节性T细胞的比例显著升高,一些肿瘤细胞还可以诱导CD4+T初始或效应细胞转化为调节性T细胞,它们在体内通过直接接触或分泌TGF-β、IL-10等细胞因子抑制效应性T细胞或B细胞或巨噬细胞等发挥正向的抗肿瘤免疫效应(图13-6)。

(2)调节性B细胞,传统观念认为B细胞通过分泌抗体和细胞因子,参与抗原呈递等发挥抗肿瘤效应。最近的研究发现B细胞具有调节功能,而且其分泌的免疫球蛋白与肿瘤的发生发展密切正相关。

(3)M2型巨噬细胞。血液或组织中的单核-巨噬细胞在肿瘤抗原或微环境的作用下,可以朝向具有免疫抑制作用的M2型巨噬细胞(M2细胞)分化,又称肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage,TAM)极化,它通过分泌Ⅰ型精氨酸酶、IL-10等起到抑制肿瘤免疫效应。

(4)髓样分化抑制细胞(myeloid derived suppressor cell,MDSC)是一类含早期骨髓祖细胞、幼稚粒细胞、巨噬细胞和各分化阶段树突细胞的异质性细胞群体,它们在肿瘤原性或抑制性因素的作用下,分化受阻,具有未成熟、异质性和可塑性等特征。它们在健康状态下比例极低,但是在肿瘤发生发展中显著升高,其作用是通过表达高水平的ARG1、iNOS和ROS等抑制NK细胞和NKT细胞的细胞毒性,抑制CD4+T或CD8+T效应细胞,营造负性免疫微环境,下调抗肿瘤免疫应答。此外,MDSC可以表达多种促血管形成因子,如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)和MMP,这些因子能够直接促进肿瘤血管的形成,促进肿瘤发生、发展。

图13-6 调节性T细胞在肿瘤免疫中的调节作用

(5)免疫负性调控分子与协同刺激分子相对应,一些负性调控分子如PD-1/PD-L1、CTLA-4等与免疫细胞表面的CD28分子等相互作用后,促使免疫细胞传递抑制信号通路,分泌抑制性细胞因子,抑制抗肿瘤免疫应答。

(六)宿主免疫功能低下

机体自身免疫功能受损或低下是影响抗肿瘤免疫应答的重要因素。例如,长期慢性感染性疾病导致免疫细胞耗竭,免疫功能下降;器官移植患者长期服用免疫抑制药物,导致机体免疫细胞被抑制,免疫耐受;肿瘤患者的放化疗使得免疫细胞凋亡或功能下降;晚期肿瘤患者体内积聚的大部分免疫细胞为调节性T细胞、髓样分化抑制细胞等负性调节细胞,抑制机体的抗肿瘤免疫功能。