影响Ⅰ型超敏反应的因素

影响过敏反应的因素主要包括遗传和环境。近年研究表明,调节性T细胞在过敏反应中也发挥一定作用。

(一)遗传因素

在西方工业化国家的调查研究中发现,高达40%以上的研究人群可以对常见的过敏原发生过敏反应,它有家族聚集性特点,受多个基因位点影响。相比非特异性个体,特异性个体中存在更多的IgE以及嗜酸性粒细胞,更容易发生多种过敏反应,例如过敏性哮喘、过敏性湿疹等。

全基因组关联扫描发现了在过敏性皮肤湿疹与过敏性哮喘之间的几个不同的敏感性基因,这两套基因几乎没有重叠,表明不同过敏性疾病的遗传倾向有所不同。此外,对于一个给定的过敏性疾病的相关基因还具有种族差异性。

目前已知的候选基因主要有:①位于染色体11Q12-13的编码高亲和性FcεRⅠβ亚单位的基因,与过敏性哮喘和过敏性湿疹密切相关。②其他与过敏性疾病相关的基因主要位于染色体5Q31-33,至少包括4类易感基因。第一类是与细胞因子相关的基因群,可以促进IgE类别转化、嗜酸性粒细胞存活和肥大细胞增殖,它们都可以产生并且维持IgE介导的过敏反应,这类基因群主要编码IL-3、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13以及粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。第二类位于染色体5号的基因是TIM家族(主要针对T细胞、免疫球蛋白域和黏蛋白域),该基因主要编码T细胞表面蛋白。在小鼠中,Tim-3主要表达在Th1细胞,负调节Th1反应;而Tim-2优先表达在Th2细胞,负调节Th2反应。在人类中,这些基因与气道高反应性相关。第三类在这段染色体区域的基因编码p40,是IL-12的组成亚基之一,IL-12可以促进Th1反应,p40相关基因的改变可能会降级IL-12的表达,从而引起更严重的哮喘反应。第四类是编码β-肾上腺素受体的基因,可能与平滑肌相关反应有关。

(二)环境因素

易感性因素研究表明,在疾病(如哮喘)发生原因中,遗传和环境因素各占50%。一些流行性疾病的发病率,尤其是哮喘,在发达国家地区中正在逐渐增加,而这一现象主要受环境影响。

增加超敏反应发生率的环境因素主要是儿童早期接触感染性疾病、暴露于动物和土壤微生物,以及有重要免疫调节作用的肠道菌群改变等。1989年提出的“卫生假说”(hygiene hypothesis)认为,不卫生的环境,尤其是儿童早期接触易于感染的环境有助于防止特应症和过敏性哮喘的产生。这一假说的机制主要是Th1细胞及相关细胞因子产生增多,Th2细胞及相关因子产生减少,降低IgE的类别转化,从而降低IgE的产生水平。在委内瑞拉的一项关于寄生虫的研究结果表明,长期使用驱虫药的孩子比未处理的孩子更容易感染寄生虫,这主要是由于寄生虫引起强烈的Th2介导的IgE反应,这一结果似乎与“卫生假说”背道而驰。在此基础上修改的假说称为“反向调节学说”,该假说认为所有类型的感染都可能通过产生相关细胞因子来防止特应症的产生,如产生负调节Th1和Th2反应的IL-10和转化生长因子β(TGF-β)。

(三)调节性T细胞

自然调节性T细胞(nTreg)来源于胸腺,表型为CD4+CD25+,主要存在于外周血液循环和淋巴组织中,行使发育和调节功能的主要调节成分是转录因子Foxp3;另一类是适应性调节T细胞(aTreg),又称抗原特异性T细胞,在外周淋巴器官中由抗原诱导产生,主要依赖分泌抑制性细胞因子发挥作用,如Tr1细胞和Th3细胞。

研究表明,相比于来自非特异性个体的外周血单个核细胞(PBMC),来自于特异性个体的PBMC在接受非特异性抗原刺激后,更容易分泌Th2类细胞因子,从而说明调控机制在抑制变应原引起的IgE反应过程中具有重要作用。不同的调节性T细胞在过敏反应中有不同的作用:①来自特异性个体的nTreg比来自非特异性个体的nTreg更难抑制Th2类细胞因子产生,这一现象在花粉季节尤为明显。近年来的研究发现,转录因子Foxp3突变的小鼠更容易表现出过敏反应的症状,如嗜酸性粒细胞增多、血清中IgE水平升高等,这一现象可以随着具有抑制Th2反应的STAT6的缺失而部分逆转。说明nTreg缺失的个体更容易发生过敏反应。②抗炎相关酶——2,3-吲哚胺双加氧酶(IDO)可诱导产生调节性T细胞。在一些细胞因子(如IFN-γ)或未甲基化的CpG DNA的刺激下,IDO的表达会显著增加。已经有研究表明在肺部定居的树突细胞上表达的IDO可以改善小鼠的哮喘现象。