现代免疫学时期(～世纪)

如果说科学免疫学时期创立了一个个免疫学理论,建立了一系列免疫学技术,那么随着科学技术的进步,学科交叉的相互渗透,极大地丰富了免疫学的研究内涵,拓展了免疫学的研究范畴,推动免疫学迈向更高的台阶。现代免疫学时期的创新性工作将体现在本教材中的每一个章节。以下仅就部分内容作简要介绍。

1.固有免疫识别及应答方面的研究取得了突破性的进展 1989年美国免疫学家Charles Janeway(查尔斯·杰纳维)提出了固有免疫模式识别学说。其中心是固有免疫细胞(巨噬细胞或树突细胞等)可以通过其表面的模式识别受体(pattern-recognition receptor,PRR)选择性地识别病原体及其产物所共有的高度保守的分子结构,称为病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP),完成识别后激发固有免疫细胞的活化信号通路,使固有免疫细胞活化,并将此过程向适应性免疫细胞传递,最终启动适应性免疫应答。该学说的创新在于打破了传统理论中固有免疫细胞是不需要识别病原体就可以活化的说法,提出了病原体“类”识别的概念。该理论被法国免疫学家Jules A.Hoffmann(雀尔斯·霍夫曼)和美国科学家Bruce A.Beutler(布鲁斯·贝尔特)分别在果蝇和人体内发现Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)而验证。两位科学家也因此获得了诺贝尔奖。

2.适应性免疫细胞分群及其生物学特征研究方兴未艾 随着生物仪器和技术的飞速发展,如流式细胞检测或分选仪的使用,免疫细胞表面越来越多的分子被发现,这些分子的相应功能也被研究。通过对细胞表面新型分子及其功能的研究,越来越多的新型免疫细胞亚群被发现,其与疾病的关系也逐渐明朗。CD4+T辅助细胞(CD4+Th)是一个大家族,除了已经发现的Th1、Th2亚群,最近又发现了Th17、Tfh、Th9、Th22等亚群,而且Tfh被认为是辅助B细胞产生抗体的关键细胞,而不是原来认为的Th2细胞。在实验性变态反应性脑脊髓炎的致病机制研究中,Th17取代Th1发挥了关键作用。传统认为B细胞通过分泌抗体、分泌细胞因子、抗原呈递等发挥正向作用。近期研究发现,B细胞可分泌IL-10等发挥免疫调节作用。

3.免疫遗传学和主要组织相容性复合体限制性的发现开拓了其应用 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)是人体内最具多样性、数量最多、结构最复杂的基因群。它是维持种族代系相传的遗传学分子,保证了个体之间的差异;它同时也是参与免疫应答的免疫分子,决定了个体或群体对外界物质产生免疫反应的强弱。1999年, Nature杂志报道了人MHC基因的DNA全序列和基因图谱,揭示人MHC基因位于6号染色体上,编码区分为Ⅰ区、Ⅱ区、Ⅲ区及Ⅰ、Ⅱ延伸区。在Ⅱ区中,几乎所有的基因都参与人体免疫反应,并与许多疾病相关,尤其是人体自身免疫性疾病,如类风湿关节炎和1型糖尿病等。MHC基因的应用广泛,除了遗传学上的亲子鉴定,最关键的还是参与免疫应答,在限制性免疫识别(MHC限制性)和移植免疫排斥等方面发挥重要作用。多名科学家因发现小鼠和人的MHC基因以及参与免疫应答、MHC限制等生物学功能的研究而获得诺贝尔奖。

4.分子免疫学研究应运而生 20世纪80年代后,大量具有重要功能的细胞因子被发现、被定义和分类,仅白细胞介素(interleukin,IL)类细胞因子就有37个(IL-1～IL-37),这些分子的受体及相应的信号传递通路也被研究,并根据生物学功能归类。免疫细胞膜表面分子(cluster of differentiation,CD)目前已经发现363个(CD1～CD363),其生物学功能的挖掘亦将极大拓展免疫学的研究,丰富免疫学的理论。有关细胞因子及其受体、黏附分子和CD分子的介绍详见附表Ⅰ～Ⅲ。

5.免疫组和免疫组学的研究 这个概念最早于1999年在奥斯陆举行的自身免疫国际会议上提出,但当时只局限于研究抗体和TCRⅤ区分子结构与功能。现在的定义已超出该范畴,是研究免疫相关的全套分子库及其作用靶分子和功能。免疫组学包括免疫基因组学、免疫蛋白质组学和免疫信息学三方面的研究,在大数据时代将潜力无限。