中药注射剂及含朱砂

李玉衡

近年来，随着人们对药品不良反应问题的重视，有关中药的不良反应也逐渐引起关注。2006年国家食品药品监督管理局先后通报了13种中药静脉注射剂的不良反应。全国政协委员、中国中医科学院研究员周超凡近年经过对朱砂、雄黄及中药注射剂用药安全进行充分调研后，发现成方制剂中朱砂、雄黄剂量超标问题很严重，其中不乏朱砂安神丸、牛黄解毒丸等经典名药。在2007年的两会上，周超凡提出关于“加强朱砂、雄黄药用价值及中药注射剂用药安全再评价”提案［周超凡等33位委员提出的关于应当加强对朱砂、雄黄药用价值的再评价的提案，被列为政协十届全国委员会第五次会议第2871号（医药卫体类245号）提案］引起广泛关注。近日，本刊记者就此问题专访了周超凡研究员。

记者：今（2007）年的两会中、您提出了关于加强朱砂、雄黄药用价值的再评价的议案，您能否先介绍一下目前朱砂、雄黄在我国中成药中的使用情况？

周超凡：中医以矿物入药的历史悠久，重镇安神的朱砂、辟蛇蝎毒虫的雄黄就是其中的代表。我国应用朱砂、雄黄已经有两千多年历史，但由于古代历史条件的限制，临床对于朱砂、雄黄的不良反应问题不可能很清楚，也更不清楚里面含有的化学成分，所以一直在用。现在经科学测定，朱砂含汞，雄黄含砷，都是国际社会严格限用于药品的成分。朱砂的主要成分是硫化汞（HgS），含朱砂的中药制剂不良反应多是因汞引起的，曾经就有报道长期服用朱砂安神丸引起汞中毒的病例。现在很多热衷于减肥的女性喜欢服用一些具有清热、通便、安神作用的制剂，殊不知其中就含有朱砂。若长期服用这些汞、砷超标的中药，会导致汞、砷等在体内蓄积，造成严重的肝、肾功能损害，并可能损害人的血液系统和神经系统。

雄黄的主要成分是二硫化二砷（As2S2），含雄黄的中药制剂不良反应很可能就是砷引起的，如果含雄黄的中药制剂炮制、制备或储存不当，可能导致雄黄中的二硫化二砷氧化为As2O3，砷对人的危害取决于其水溶性，水溶性高的As2O3是剧毒物。砷及其化合物对人体各系统的毒性反应表现为急性和慢性毒性，慢性砷中毒患者更容易发生皮肤的恶性肿瘤，据文献报道，As2O3经口服成人中毒剂量为10～15mg，致死量为60mg。

记者：您什么时候开始关注朱砂、雄黄的安全性问题？我国目前的中成药含朱砂、雄黄的数量多吗？

周超凡：20世纪90年代我就写过关于朱砂、雄黄在成方制剂中应用安全性问题的文章。《中国药典》曾经两次大幅度降低朱砂、雄黄的剂量，但仍有很多相关超剂量的成方制剂存在。这次为了弄清朱砂、雄黄的药用情况，我和我的同事用了两个多月的时间，全部人工检出了我国现行4大国家标准中含朱砂、雄黄的成方制剂数量。结果发现，现行4大国家标准中含朱砂、雄黄的成方制剂多达440种，占所收载的全部成方制剂的6．34%，其中不乏朱砂安神丸、牛黄解毒丸等经典名药。

在2005年版《中国药典》中，收载了含朱砂、雄黄的成方制剂53种，占其收载的全部成方制剂的10%；《卫生部药品标准·中药成方制剂》（以下简称《部颁标准》）中收载319种，占其全部成方制剂的7．87%；《国家中成药标准汇编·中成药地方标准上升国家标准部分》（以下简称《地升国标准》）中收载53种，占其全部成方制剂的3．49%。《国家药品标准·新药转正标准》（以下简称《新药标准》）中收载15种，占其全部成方制剂的1．79%。

目前，《中国药典》规定的朱砂和雄黄的日用剂量分别为0．1～0．5g和0．05～0．1g。然而从所调查的国家标准收载的药物来看，含超剂量朱砂的成方制剂有170种，含超剂量雄黄的有66种。其中，在《中国药典》中未发现含超剂量朱砂的成方制剂，但含超剂量雄黄的有11种；《部颁标准》中含超剂量朱砂的成方制剂有167种，含超剂量雄黄的有48种；《地升国标准》中含超剂量朱砂的成方制剂有3种，含超剂量雄黄的有7种，除了一些含量不清的药物，现已查明在含朱砂、雄黄的成方制剂中，含朱砂的有247种，含雄黄的有78种，兼含朱砂、雄黄的有115种。在这些成方制剂中，供内服的有392种，局部给药的有33种，小儿专用药有100种，兼供小儿应用的有79种。近年来，由于国内的中药成方制剂中朱砂和雄黄剂量严重超标而屡屡被国外禁用，我国曾经出口给英国的中药中就被查出汞的含量是英国国家允许含量的11．7万倍。

记者：成方制剂中朱砂和雄黄剂量超标令人担忧，您的提案中还提到了成方制剂中含朱砂和雄黄的鉴别方法、含量测定的缺失等问题，您能否详细介绍一下？

周超凡：鉴别方法是识别药品真伪的依据，也是控制药品质量最基本的指标之一。在我们调查的440种含有朱砂、雄黄的成方制剂中，有82种含朱砂、雄黄的成方制剂根本没有鉴别方法。没有鉴别方法就无法鉴别药物真伪，若不及时补上这一漏洞，保证药品质量就是一句空话。

缺乏含量测定也是此类中成药用药安全的一大隐患。目前发现，含量测定中以朱砂为指标的只有27种，以雄黄为指标的只有1种。而《新药标准》中，因为收载的此类成方制剂只有组成药物名称，没有组成药物剂量，导致多项指标无法计算。朱砂所含的汞和雄黄所含的砷均属有毒元素，若成方中不测其含量，将给患者用药安全埋下隐患。

记者：您认为国家现在应该从哪些方面对含朱砂和雄黄成方制剂的药用价值进行研究？

周超凡：尽管我们国家现在含有朱砂、雄黄的成方制剂很多，但对朱砂和雄黄的药用价值研究还不深入，急需组织有关科研机构和企业对其进行研究。

第一是解决安全性问题。因为现在还没有确切的研究数据能说明朱砂、雄黄的成方制剂如何使用才能安全有效，具体应用多长时间、多大剂量才会引起不良反应。特别是专供小儿、孕妇、哺乳期妇女使用的含朱砂、雄黄的成方制剂的安全性问题，均需要对其再评价给出明确答案。

第二是有效性问题。几千年前选用朱砂、雄黄入药有其合理性，因为当时的历史条件所限，缺乏安神定志、解毒辟秽的药物，所以将有此功效的朱砂、雄黄入药无可厚非。科学发展到了今天，功效与之相同甚至更好，服用方便、安全的药物有很多，但现在环境污染严重，人体的矿物质和重金属的蓄积已经超过古人，如果这时还将有着潜在危险的朱砂、雄黄入药，就很有可能不但治不好病，还会雪上加霜。因此，含朱砂、雄黄的成方制剂是否确实有效等都需要进行再评价。

第三是合理性问题。目前含有朱砂、雄黄的成方制剂中，有的品种组成的药多达94味，有的品种中朱砂、雄黄含量微乎其微。朱砂、雄黄在其中的作用如何，是否有存在的必要；小儿患者使用含朱砂、雄黄的成方制剂是否合理；有些含朱砂、雄黄的药物组成、用量比例雷同，只是品名、剂型不同是否都应保留等，均需要再评价。此外，现行《中国药典》对朱砂、雄黄的相关规定自相矛盾。《中国药典》规定汞的含量为微克级水平，砷的含量为纳克级水平。且含朱砂、雄黄的成方制剂的名称、组成药物名称、药物组成写法、药品说明书写法等，也需要进行规范。

记者：您的另一个提案是建议对中药注射剂的不良反应进行再评价，是不是现在中药注射剂不良反应现象比较多？

周超凡：目前中药不良反应的比例占所有药品不良反应的14%。我们在对中药的安全性研究中发现，在所有中药引起的不良反应中，不良反应比例最高、危害最大的当属中药注射剂，中药注射剂的不良反应占所有中药不良反应的比例为75%，占了3／4；其他丸、散、膏、丹、颗粒剂、胶囊剂等44种剂型只占1／4。国家药品不良反应监测中心2006年《药品不良反应信息通报》第1～10期通报的16种中成药不良反应药品中，中药注射剂占8种。因此需要尽快对上市后的所有中药注射剂安全性进行再评价。

记者：听说您曾经写了10篇文章分别从中药注射剂的处方组成、制备工艺、质量标准、临床疗效、安全评价、药物经济学等多个方面，系统地分析了中药注射剂，您能否为我们再介绍一下？

周超凡：中药注射剂目前正处于产量大、研发势头强劲的状态，但其化学成分复杂、制备工艺不完善、质量标准不够合理、临床疗效缺乏严格观察、不良反应较多，需要通过上市后再评价为今后的发展提供依据。

我们先从处方组成上说。发达国家（如欧盟诸国）的植物药制剂一般都由单味药制成；即使复方制剂，其药味也多在2～3味，以不超过5味为其基本要求。而我国当前列入国家标准的109种中药注射剂中，属于复方制剂有50种（45．87%），其中原料药3味以上的34种（31．12%），超过5味的16种（如复方大青叶注射液、复方风湿宁注射液等），超过7味的6种（如伊痛宁注射液、清开灵注射液、复方蛤青注射液等），有的多达12味（如清热解毒注射液）。药物组成决定药物的性质。从组成药味品种看，在59种单味注射剂所涉及的51种原料药中，非药典法定品种占37．24%，多达19种，有的复方注射剂6味原料药中就有4味药属于非药典法定品种（如某注射液中的七叶莲、宽筋藤、过岗龙、鸡骨香）。注射剂的原料药味越多，成分越复杂，制备工艺难度越大，越容易引起不良反应。以非药典法定品种为原料，其质量标准、化学成分、毒性大小等往往资料更少，会加大安全性研究难度；有些难溶性的矿物质如石膏、赤石脂等是否适合选为注射剂原料很值得研究。

再从制备工艺上看，当前列入国家标准的109种中药注射剂，其制备工艺采用提取有效成分单体占5．50%（6种），提取有效部位占12．84%（14种），水煎醇沉占32．11%（35种），醇提水沉占8．26%（9种），水蒸气蒸馏占10．9%（11种），综合法占17．34%（19种），工艺保密占11．1%（12种），其他占2．75%（3种）去12个保密品种工艺不得而知外，在97个品种中，很少见有新方法、新技术、新工艺的应用；除去6个提取有效成分单体的品种和其他个别品种外，包括提取有效部位和综合法制备的绝大部分品种在内，不仅成品所含成分很复杂、难免混入许多杂质，而且由于普遍采用反复醇沉和活性炭处理，势必丢失不少有效成分。仅用上述几种简单的提取、制备工艺来生产药物组成各不相同、化学成分极其复杂的中药注射剂是否合理，很需要对其制备工艺进行再评价。

含量测定是控制药品质量不可或缺的重要指标，注射剂直接注入人体，属于质量管理最严格的现代常用剂型，我国的相关法规也明确规定注射剂要做含量测定。然而，出人意料的是有9种中药注射剂没有含量测定，占109种注射剂的8．26%，如含有作用较强烈的蟾酥、附子制成的9味药复方注射液，也未设立含量测定项目。像中药这样影响因素多，原药材质量不够稳定的天然药，即使单独一味药，其制剂质量已经不容易控制了，十多味药组成的复方注射剂连含量测定项目都没有，其质量怎能保证！

疗效可靠是药品上市的基本条件。我们在对中药注射剂的有效性研究中发现，很多中药注射剂疗效不确切，以治疗感染性疾病的双黄连注射剂为例，在对其482份研究病历中发现，只有45份（占1．3%）未合用西药抗菌药物。中药单独使用临床疗效如何，联合使用临床疗效提高多少，都还是一个未知数。

中药注射剂没有明确的质量标准，也是一个令人担忧的问题。放眼世界，尚未见有如中药注射剂那样直接将天然原料药经过简单工艺制作，用专属性不强的定性、定量指标去控制化学成分非常复杂的注射剂；也未见到有效物质含量不低于总固体量70%（静脉用不低于80%）就能认可的注射剂；更未见有10多个由不同天然药制成、功能主治有别而含量测定指标一样（如都测定总黄酮）的注射剂。因此，现有中药注射剂的质量标准究竟应该怎样定，岂能不需要再评价？

再看中药注射剂对照品的应用和化学反应的应用。在复方中药注射剂的薄层色谱鉴法别中，有用一种对照品同时鉴别两种药物的情况。如用乌头碱同时对照鉴别川乌和草乌、用阿魏酸同时对照鉴别当归和川芎、用绿原酸同时对照鉴别金银花和茵陈等，因为被鉴别的两种药物都含有对照品成分。因此，只要有一味药存在就能出现阳性结果，有两味药存在也会出现阳性结果，这种鉴别方法显然是不严谨的。

此外，在复方中药注射剂中，还存在用一种化学反应同时鉴别两种或更多种药物的情况，如用苷糖和糖的反应同时鉴别大黄、羌活、拳参（此3种药都属于阳性），用对二甲氨基苯甲醛硫酸反应同时对照鉴别板蓝根和大青叶（这2种药都属于阳性），用鉴别挥发油的香草醛硫酸反应对照鉴别牡丹皮、金钱草、柴胡的总挥发油和对照鉴别川芎、当归、羌活、独活、防风、白芷、细辛的总挥发油等，这样的方法就更不科学了。

最后从药物经济学来看中药注射剂。以每天的剂量比较，注射剂较其他常规剂型价格昂贵。而目前治疗同一种病往往有许多不同办法（含非药物疗法）可供选择，总结中药注射剂在什么情况是非用不可的，从节约资源、减轻国家和个人负担的角度出发，都有必要从药物经济学的角度进行全面的上市后再评价。

记者：您当选全国政协委员有20年了，每年都有很多新提案，这次您为什么会提出这两个关于中药再评价的议案？

周超凡：药品是否安全、有效是人命关天的大事。我认为作为一个医药卫生工作者，应具有强烈的社会责任感，做到时时关注人们的用药安全。以往多数人认为中药无毒性反应和（或）副作用或较小，但近年来，随着人们对药品不良反应的日益重视，中药的不良反应问题也逐渐浮出水而。

为保证人民的用药安全，需要对那些易发生不良反应的中药进行再评价工作。药品再评价工作在国际上是药品监管的重点，在我国药监工作中也占重要位置。但药品上市后再评价工作是个复杂的系统工程，在我国刚刚起步，我们应该从保障人民用药安全的高度出发，重视药品的再评价工作，制定工作目标，构建技术评价体系，采取企业自行再评价和国家强制性再评价相结合的办法，先从问题较多，用量较大的重点品种入手，尤其是对于那些毒性反应很大，对人民生命安全造成极大威胁的药物，该用的就用，不该用的就得淘汰，否则中药就无法跟国际接轨了。

【原文见李玉衡．中药注射剂及含朱砂、雄黄制剂安全性再评价刻不容缓——中国中医科学院研究员周超凡谈朱砂、雄黄及中药注射剂的用药安全［J］．首都医药，2007，14（5）：30－32．】