应当高度重视中药注射剂上市后依法再评价

中药注射剂是我国独创的中药新剂型，是从传统中药制剂中脱胎换骨演变而来的新制剂，问世60多年来克服种种困难，总算艰辛地度过了临床试验期。中药注射剂是在中医药理论与实践的基础上，采用现代科学技术方法，从中药或其他天然药物中提取高效物质制成，功能主治用中医药术语或同时用中医药术语和相关的西医药术语联合表述的注入体内的各种无菌制剂。目前已广泛用于临床治疗，颇具开拓国际市场的潜在优势，是国内外业界人士关注的热点。

（一）再评价的重要性

药品安全有效与否，是人命关天的大事。药品再评价是指用最新的医药学方法对已批准上市的药品在使用过程中的安全性、有效性等方面进行再评估。它在国际上是药品监管的重点，在我国药监工作中也占重要位置。

值得注意的是，中药注射剂是我国独创的现代化中药新剂型。因其化学成分复杂、制备工艺有待完善、质量标准不够合理、临床缺乏中医药理论指导，多数未作临床疗效的严格观察，不良反应较多，目前又处于产量日见增大、研发势头强劲的状态，很需要通过上市后依法再评价，为中药注射剂健康发展提供科学依据。

（二）再评价的紧迫性

据报道，2005年1～10月，中药注射剂覆盖我国21个省市的1　412家医院，中成药采购金额最高的20个品种中，注射剂占16种，且前5名均为注射剂。不少业内人士认为，中药注射剂是我国制药产业未来开拓国际市场颇具潜在优势的项目。有的企业因研发中药注射液（如康莱特注射液）一举闻名于世；有的大型企业（如神威药业）中药注射剂产量占产品50%以上，成为主导产品；一些欧美企业和科研院所也准备投入巨资竞相研发中药注射剂。由于存在诸多重要问题，中药注射剂应该怎样研发，对其上市产品进行依法再评价迫在眉睫。在再评价的基础上不断总结经验，推陈出新，使中药注射剂达到更新换代的目的。

（三）再评价的内容

1．安全性

据报道，在中药不良反应中，中药注射剂引起的不良反应比重达59．88%、76．76%，甚至更高。即使这些数字未必准确，但在40多种中成药剂型里，不良反应比例最高、危害最大当属注射剂无疑。如国家药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》第1～10期通报的12种中成药不良反应药品中，中药注射剂占8种（清开灵注射液、双黄连注射液、葛根素注射液、穿琥宁注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液、莲必治注射液、莪术油注射液）。同其他药品一样，中药注射剂上市前所做的动物实验和临床试验，限于动物种属、受试人群、观察病种、用药情况等因素，很难准确预测日后大量用于临床的安全性，加上以往对药品安全性监控不力，更显得上市后安全性再评价的重要性。

2．有效性

同上市前安全性研究的情况类似，上市前有效性研究的结论同样很难准确预测日后大量用于临床的有效性。中药注射剂发挥药效的基础是化学成分，指标有效成分的含量至关重要。原料提取率高低参差不齐、普遍偏低。加之同一种中药在不同注射剂中，日用剂量的成分含量相差很大，这是中药注射剂疗效不稳定的重要原因之一。临床调查表明，在使用双黄连注射剂的4　382份病历中，无合并用药的仅占1．03%（45份），82．79%（3　628份）合用抗菌药物。治疗感染性疾病是双黄连注射剂的主要用途，单独使用疗效如何？合并使用疗效提高多少？是否“西药打头阵，中药当陪衬”？确实应该评估，所以，药品上市后有效性再评价非常必要。

3．处方组成

发达国家（如欧盟诸国）的植物药制剂一般都由单味药制成，即使复方制剂，其药味也多在2～3味，不超过5味为其基本要求。而我国当前列入国家标准的109种中药注射剂中，属于复方制剂有50种（45．87%），其中原料药3味（如双黄连注射液等）以上的34种（31．12%），超过5味的16种（如复方大青叶注射液、复方风湿宁注射液等），超过7味的6种（如伊痛宁注射液、清开灵注射液、复方蛤青注射液等），有的多达12味（如清热解毒注射液）。再从组成药味品种看，在59种单味注射剂所涉及的51种原料药中，非药典法定品种多达19种，占37．24%，［即人参茎叶（茎未载）、干蟾皮、毛冬青、水蔓菁（勒马回）、白花蛇舌草、地耳草（田基黄）、红茴香、鸡矢藤、抱茎苦荬菜、岩黄连、胆木、战骨、香菇、通关藤、雪莲、雪上一支蒿、黄瑞香、野木瓜、薄芝菌丝体（非赤芝、紫芝）］；有的复方注射剂6味原料药中就有4味药属于非药典法定品种。以上内容详见相关参考文献。注射剂的原料药味越多，制备工艺难度越大；以非药典法定品种为原料，其质量标准、化学成分、毒性大小等往往资料更少，会加大研发难度；难溶性的矿物质（如石膏、赤石脂、明矾）、富含异种蛋白的动物药（如干蟾皮、蟾蜍、水蛙、斑蝥、地龙、鹿茸、羚羊角、水牛角、珍珠）、树脂树胶类药物（如乳香、没药）是否适合选为注射剂原料等，都值得研究。所以，中药注射剂的药物组成是否合理，也需要再评价。

4．制备工艺

当前列入国家标准的109种中药注射剂，其制备工艺采用提取有效成分单体占5．50%（6种），提取有效部位占12．84%（14种），水煎醇沉占32．11%（35种），醇提水沉占8．26%（9种），水蒸气蒸馏占10．09%（11种），综合法占17．34%（19种），工艺保密占11．01%（12种），其他占2．75%（3种）。除去12种保密品种工艺不得而知外，在97种品种中，很少见有新方法、新技术、新工艺的应用；除去6种提取有效成分单体的品种和其他个别品种外，包括提取有效部位和综合法制备的绝大部分品种在内，不仅成品所含成分很复杂，难免混入较多杂质，而且由于普遍采用反复醇沉和活性炭处理，势必灭失不少有效成分。制备中药注射剂，如鱼腥草注射液，遇到有效成分（甲基正壬酮）难溶，为了增加溶解度，加入聚山梨酷80（吐温80）助溶，而聚山梨酯80有轻度溶血作用，增加了不良反应。用上述几种简单的提取、精制工艺去制备药物组成各不协调、化学成分极其复杂的中药注射剂是否合理，很需要对其制备工艺进行再评价。中药治病的特点是利用综合性有效成分，换句话说是用中药全成分治病。同一种药，同一个方的中药汤剂与注射剂成分相距甚远。临床疗效不易保持一致。由于注射剂研制难度大、不良反应较多较重，制成注射剂的必要性一定要充分论证。有的注射剂，在同等剂量情况下用于感冒咳喘，注射剂疗效并不比口服液好，这就提示我们应该尽快研制口服液或合剂为好。

5．质量标准

放眼世界，尚未见有如中药注射剂那样直接将天然原料药经过前述简单工艺制成的、国家批准上市的注射剂；也未见到有效物质含量不低于总固体量70%（静脉用不低于80%）就能认可的注射剂；更未见有10多个由不同天然药制成、功能主治有别而含量测定指标一样（如都测定总黄酮）的注射剂。也没有如中药注射剂那样，用专属性不强的定性、定量指标去控制化学成分非常复杂的产品质量的注射剂。

测定药品中有效成分的含量，是保证药品安全有效的重要手段，不但能反映药品制备工艺的稳定性和原料、辅料的真伪优劣，而且对确保药品安全有效可以起到监测作用。由于中药注射剂的原料为天然药物，影响质量的可变因素很多，组成药物化学成分很复杂，制备工艺不稳定，合理性不高，成品多混合物，质量很难严格控制，其质量测定尤其重要。在一种由9味药（含有有毒的蟾酥、附子、苦杏仁）组成的中药注射剂中，竟未设立含量测定项目，其质量怎能保证，怎能使人放心使用。现有中药注射剂的质量标准该怎样定，也需要通过再评价使之不断完善。

6．功能主治

中药注射剂功能主治的表述总体看来不够规范。从中医药理论看，药物汤剂的功能主治同注射剂的功能主治之间有着显著的相关性。但中药汤剂利用的是中药全成分，中药注射液往往是其中的有效成分、有效部位，故功能主治不可能完全一样。如丹参汤剂与丹参注射液、生脉饮与生脉注射剂也不可能完全一样。在109种中药注射剂中，有少数几种缺乏相关性，如鸦胆子乳注射液用于治疗各种癌症，是根据现代实验研究发现鸦胆子油具有抗癌作用后研发的。这只是极少数的例子。从总体上看，中医药理论和经验对研发中药注射剂有很大帮助。但在临床应用时，往往只注意辨病论治。有些西医视中药注射剂为天然药物注射剂，不考虑中药注射剂的特色与优势。中药注射剂的功能与主治该用什么医学术语，使中西医都能看懂，既能辨病论治，又能纳入辨证论治的体系，体现中医的特点与优势。不然的话，中药注射剂就名存实亡，而变成了天然药物注射剂。这些都需要创新，也有待于再评价。

7．药物经济学

以每天的剂量比较，由于口服制剂制备工艺相对简单，价格也相对便宜。注射剂制备工艺复杂，注射剂较其他常规剂型价格昂贵。从药物经济学和安全性考虑，对于任何疾病凡能口服解决病痛的，决不选择肌内注射；凡能肌注解决病痛的，决不选择静注或静滴。中药有40多种制剂，总的来看，除中药注射剂外，一般来说不良反应不多，也不严重，而中药注射剂占中药不良反应3／4，而且反应程度都比较严重。一旦发生不良反应，不但增加患者病痛，而且延误治疗，并将大大增加患者的经济负担。目前治疗同种病往往有许多不同办法可供选择，除了急救病例和一些疑难重症需用中药注射剂外，对于一般慢性病如心脑血管病，尽量采用口服制剂。从节约资源、减轻国家和个人负担考虑，都有必要对中药注射剂进行药物经济学的再评价。

（四）再评价的重点品种

中药注射剂再评价的重点品种：①国家药品不良反应监测中心通报的中药注射剂不良反应品种（如葛根素注射液、穿琥宁注射液、莲必治注射液等8种注射液）。②质量标准欠完善（如缺少定性指标，缺少定量指标，或无专属性的指标）的品种（如柴胡注射液、黄瑞香注射液、清热解毒注射液）。③组成药味较多的品种（如复方蛤青注射液、退热解毒注射液、清热解毒注射液等）。④由缺少国家标准药材，含动物性药材、矿物性药材或树脂、树胶类为原料的品种（如勒马回注射液、羚羊角注射液、复方风湿宁注射液、清开灵注射液等）。⑤中药注射剂在临床试用期间，一般都要补做Ⅳ期临床，疗效不肯定的不合格品种，经再评价予以淘汰。

（五）再评价的主要措施和方法

药品上市后依法再评价工作在我国刚刚起步，它涉及到方方面面，是个复杂的系统工程。建议国家有关部门从保障人民用药安全、有效的高度出发，统一认识，明确指导思想，制定工作目标，构建技术评价体系。在国家有关部门统一领导下，采取企业自行再评价和国家依法再评价相结合的办法确定任务。资金来源以生产企业投资为主，国家资助为辅，先从安全性差、用量较大的已被通报的鱼腥草注射液、葛根素注射液等8个品种入手，也可以针对销量较大、临床较需要的品种存在的某方面问题作重点再评价，力争在短期内获得明确结论，做出相应决定，如修订说明书、限定用量用法，甚至召回或吊销文号等，并为今后中药注射剂约研发总结出一套行之有效的办法，为指导中药注射剂的健康发展指明方向，为中药注射剂的更新换代作积极贡献。

参考文献

［1］弈　哲，张敏国．盘点中药临床用药市场推动中药现代化发展——2005年1～10月中药临床用药市场分析［J］．中国现代中药，2006，8（1）：31－33．

［2］尹　梅，程　平．输液与中药注射液配伍微粒变化考察［J］．中成药，2000，22（4）：309．

［3］周　践，郭代红，和培红．142例中药不良反应分析［J］．药物不良反应杂志，2002，4（6）：368．

［4］莫斌斌，姜　文．中药中注射剂不良反应的文献统计分析［J］．中南药学，2003，3（3）：184．

［5］吴　晔，任经天，颜　敏，等．六省市2001－2002年双黄连注射剂的临床使用情况调查［J］．中国药物警戒，2004，1（2）：21－23．

［6］周超凡，徐植灵，林育华．从药物组成看中药注射剂［J］．中国中药杂志，2006，31（11）：950－952．

［7］周超凡，徐植灵，林育华．从制备方法看中药注射剂［J］．中国中药杂志，2006，31（17）：1477－1478．

【原文见周超凡．应当高度重视中药注射剂上市后依法再评价［J］临床药物治

疗杂志，2006，4（6）：8－11．略加修改。】