机制和诊断

近年基础与临床知识和技术的快速发展，使我们在认识冠心病急性冠状动脉综合征（ACS）及其缺血心肌的评价和处理方面有了许多共识。当今针对ACS的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）尽快开通走行于心外膜的梗死相关动脉是我们的必要手段，但最终的目标是实现心肌组织水平的有效再灌注及预防和减轻心肌组织的进行性缺血——再灌注损伤，以改善预后及减少死亡率。针对非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及不稳定型心绞痛（UA），真正意义上的改善心肌组织缺血亦是我们的主要目的和期望。所以，评价心肌组织水平是否得到有效血流再灌注及减少和避免再灌注损伤是非常重要的。其中，对于冠状动脉血管微血栓发生发展的进一步了解和诊治，是我们改善心肌组织水平血流灌注、改善冠心病ACS预后的重要研究热点之一。

一、微栓塞的病理生理学机制

微血管堵塞是全身性的，1974年kloner等人就已描述了心脏冠状动脉血管的微血管阻塞现象。随后，深一步的研究将微血管堵塞的原因分为两类：一类为经皮冠状动脉介入治疗手术（PCI）的微血管堵塞，也就是在PCI之前没有急性的心肌缺血影像和现象，而在PCI时随即出现。其形成的主要原因为PCI时粥样斑块物质碎片脱离至远端的微血管内形成栓塞。而另一类为再灌注微血管堵塞，其形成原因为远端末梢血管的堵塞和缺血再灌注损伤。

形成微血管堵塞的可能机制如下。

1.内皮细胞的膨胀破裂造成了中性粒细胞、红细胞、血小板的聚集，微血管最终的破裂，伴随着纤维细胞和血小板的沉积以及红细胞和白细胞的溢出，并且周围心肌细胞膨胀潜在压迫了毛细血管等，其结果导致了毛细血管网阻塞。这种在毛细血管床病理生理改变的结果导致了心肌细胞的缺血和凋亡。

2.在组织学损伤之前，心肌缺血激活了中性粒细胞，而再灌注明显的增加了中性粒细胞浸润到缺血区域。这个过程的起始步骤为中性粒细胞的交互作用伴随的是血管内皮细胞的膨胀，随之就是进行性的血细胞渗出以及由血管外迁移到周围肌细胞中；细胞耗氧量的增加导致中性粒细胞的激活，而中性粒细胞的激活放大了初始的炎症反应；其结果是大量的氧化反应物的产生并导致内皮细胞的破坏和血浆中抗蛋白酶的失活。

3.堵塞冠状动脉末梢微血管的物质主要为一些斑块脱落碎片和（或）血栓物质。心外膜冠状动脉血栓形成率最高，达到30%～54%，在急性心肌梗死的患者中达到79%，斑块的侵蚀比斑块的破裂形成微血栓的比率更高，这些血栓的形成与部分心肌的坏死有关。在PCI后或是冠状动脉旁路移植后的微血栓形成，有20%～42%源于易碎的软斑块及持续的血栓形成。

4.微血管血流时间和空间是有限的。一些研究表明，在有微血管堵塞的血供区域内不是完全没有血流，而是很少，为0.13～0.37ml／（g·min），小于正常基准血流的50%。微血管堵塞最先开始于梗死的中心，并扩展到心外膜。未梗死、未梗死顿抑、梗死3个心肌区域很分明，在未梗死区域，微血管结构完整血流正常；在未梗死顿抑区域，微血管的结构和功能也是正常的；而在梗死区域有则可分为外侧微血管正常的区域、有充血区域、低复流区域、以及损伤血流淤滞区域等。产生这种差异主要取决于损伤的毛细血管分级。

5.微血管堵塞过程和再灌注损伤有关。在再灌注的最初2min，微血管堵塞的某些区域心肌处于充血状态，而在再灌注后的2～3h这种状态就渐渐地减少。微血管堵塞面积的增加被证实会持续到再灌注后的48h。

6.在最近的研究中，发现微血管堵塞和冠状动脉内间质干细胞产生有关。而在另一项研究中发现在急性心肌梗死的患者中CD14（＋）CD16（－）单核细胞水平增加是微血管堵塞的独立预测因子。

二、临床诊断

诊断心脏微血管堵塞最早的手段为冠状动脉造影TIMI分级以及心电图ST段的改变。然而随着对微血管堵塞认识的加深以及对微血管堵塞的重视，冠状动脉血流速度图、心肌灌注分级、心肌对比心脏超声、心血管MRI等应用到微血管堵塞的诊断上，其中心血管MRI是目前诊断较为准确研究也较多的诊断方法。

1.冠状动脉造影及其血流影像判断：冠状动脉造影中，我们常用TIMI血流分级（TIMI Flow Grades）来衡量心肌灌注。最早由Gibson及其同事在1985年提出，起初是针对急性心肌梗死冠状动脉内溶栓后冠状动脉血流的情况能有个客观的评价标准，随后得到了广泛应用及不断补充和完善。

TIMI血流分级（TIMI Flow Grades）分为0～3级。TIMI 0级为血管完全闭塞，闭塞远端血管无前向血流充盈。TIMI 1级，仅有少量造影剂通过闭塞部位，使远端血管隐约显影，但血管床充盈不完全。TIMI 2级，部分再灌注或造影剂能完全充盈冠状动脉远端，但造影剂前向充盈和排空的速度均较正常冠状动脉慢。TIMI 3级为完全再灌注，造影剂在冠状动脉内能够迅速充盈排空。随后将TIMI 2级、3级定义为成功的再灌注。这种方法被多个试验组广泛用于比较不同溶栓治疗策略对冠状动脉血流改善的情况及对临床不利结局的预测。

然而，Karagounis在TEAM-2和TEAM-3试验中发现TIMI 2级及0级、1级比较在AMI各项相关指标和临床结局方面并无明显改善。而TIMI 3级有明显改善梗死相关各项指标和临床结局的依据，因此提出只有TIMI 3级可以认为是再灌注成功的标志。随后，PAMI工作组将TIMI 3级进一步定义为血管在3个心动周期内完成造影剂着色，此即PAMI TIMI 3级。TIMI分级的不足：第一，各人之间存在对血流分级的判断差异，即使是同一导管室对同一冠状动脉造影血流TIMI分级的判断一致性也仅为71%；第二，TIMI分级缺乏定量标准，难于量化分析；第三，各中心导管室数据无可比性等。

尽管从TIMI分级应用至今的十几年间，众多学者应用并不断完善及分级标准，但缺乏定量的量化标准，影响了其对临床预后的判断价值，随后有了TIMI血流帧数计数评估、TIMI心肌灌注分级、TMBG灌注显影等方法，以完善和弥补单纯TIMI Flow Grades的不足。

早期的研究用造影评估发现TIMI 3级血流者死亡率最低，TIMI 2级血流以及TIMI 1级和TIMI 0级血流存活率降低。PCI术后TIMI血流2级及以下而没有残余闭塞被视为造影无复流。尽管造影评估再灌注在日常的临床实践中很有用，但是临床中应该认识到TIMI 3级血流不能等同于最佳的组织再灌注，因为在这些患者中亦可存在微血管堵塞，详见图42-1。

图42-1　冠状动脉造影所见
A.箭头所指为微血管堵塞中间支消失；B.箭头所指为微血管堵塞留存残端

由于TIMI血流分级系统体现的是心内膜下损伤程度并且较为主观，更多的组织灌注客观指标被发展出来。校正TIMI帧计数（corrected TIMI frame count，CTFC）就是其中之一，其评估的是最初到达末梢冠状动脉罪犯血管电影帧数。在血栓形成后的90min高的CTFC与死亡率和终点事件增加密切相关，并且高CTFC能预测TIMI3级血流患者的预后。因此，比起单纯的用TIMI血流分级评估，用CTFC能较好的评估和诊断微血管堵塞。

校正的TIMI血流帧数计数（CTFC）是一个简单而且客观的连续性变量指标。CTFC核心：首先计数冠状动脉血管从造影剂开始着色至标准化的远端标记显影所需帧数，即TIMI帧数。CTFC“标准化评判”要求：①造影剂接触冠状动脉内壁两侧。②造影剂以着染血管直径70%以上的状态稳定前进。标准化TIMI血流帧数计数的标记因冠状动脉不同的血管分支而异：LAD，其标记为标准化的造影剂到达远端分叉的帧数；LCX，其标记为标准化造影剂到达钝缘支最远端的分支的帧数；RCA，其标记为标准化造影剂到达后侧支第一分支的帧数。由于冠状动脉左前降支比回旋支和右冠状动脉略长，所以需要一个校正因子来弥补，通常将造影剂开始着色至通过左前降支的帧数除以1.7。国际上常用的帧数是每秒30帧。

CTFC较好的补充了TIMI分级存在的主观差异问题，对同一造影结果不同观察者得出的CTFC差别在0.75帧以下，相关系数为0.97～0.99。应注意由于硝酸盐能够扩张冠状动脉，明显增加血管对造影剂的容量，使CTFC的测量值增加6帧，所以在涉及CTFC的试验中必须设计一个标准的硝酸盐使用方案。CTFC标准化了血流分级的评价，使得各试验组间的数据具有可比性。

TIMI心肌灌注分级（TIMI myocardial perfusion grading，TMPG）针对心肌组织灌注程度的分级方法，作为组织水平灌注的评价，TMP和TIMI及CTFC现均广泛应用于临床。TMPG亦分为0～3级。0级，无造影剂进入心肌，没有或有极少的一过性造影剂心肌染色（Blush）；1级，造影剂缓慢进入心肌，但微血管的心肌染色不消失，呈“磨玻璃”样，或罪犯血管供应区心肌的造影剂染色在下一个序列造影时（间隔30s）仍然存在；2级，造影剂进入心肌组织和排空延迟。即进入心肌的造影剂呈“磨玻璃”样，或在罪犯血管供应区心肌密度增高，持续3个心动周期不消失或仅有稍许密度减低；3级，造影剂在心肌组织中进入和排空正常。即进入心肌的造影剂形成“磨玻璃”样（Blush）或在罪犯血管分布区心肌组织密度增高，排空正常，即3个心动周期内完成排空，与非梗死相关血管相似。或仅有轻中度造影剂染色，在3个心动周期内肉眼可见密度明显减轻，亦称为TMP-3级。TMP分级能够分析TIMI 3级血流患者的危险统计和增加相关预后信息，是诊断微血管堵塞的指标。TIMI 3级血流和TMPG 3级相关的死亡率在1%以下。11%的患者TIMI 3级血流而TMPG为0～1级，因而单纯TIMI血流分级用于判断组织灌注是不太准确的指标。然而也有人认为TMPG仅仅是间接反映微血管的情况，而染色的外渗和浸出大部分反映的是毛细血管渗透性、阻力的增加以及间质的水肿。

心肌灌注显影（TIMI myocardial blush grades，MBG）。MBG强调的是心肌显影的亮度（心肌造影剂染色密度）。MBG也是一种心肌组织灌注程度的分级方法，Van′t Hoffman等于1998年提出并与TMPG分级进行了对比研究。Gibson等对溶栓治疗后的患者进行TMP分级，强调的是造影剂进入心肌及排空的时间；V′t Hof等对PTCA后的患者进行MBG分级，强调的是心肌显影的亮度（心肌造影剂染色密度）。心肌显影的亮度（心肌造影剂染色密度）：MBG 0级为无心肌显影；MBG 1级为仅有极少的心肌显影；MBG 2级为中等度的心肌显影，但明显小于同侧或对侧非梗死相关血管支配区域；MBG 3级为正常的心肌显影，可与同侧或对侧非梗死相关血管支配区域相比。当心肌出现持续显影，此现象表明造影剂漏出到血管外，属于0级。MBG是对舒张期减速率有明显影响的唯一变量。并与冠状动脉血流速度各指标的变化相一致。Van′tHof等通过对1 548名成功PCI的AMI患者进行Killip分级和MBG分级、测定梗死相关酶值、射血分数、并随访1年死亡率。得出MBG 0级到1级是患者1年死亡率的一个独立预测因素（RR 2.92，95%CI：1.37～6.23，P＝0.005），MBG 2级到3级与Killip分级呈线性相关。

在CADILLAC这个大规模多中心的临床试验中，研究者们对其中1 301名成功PCI的患者分别用MBG和TMPG进行分级，并对两种评价犯法进行对比。两种分级方法所得的患者分层例数存在较大的差异，达到正常的MBG分级仅17.4%，而正常的TMPG达69%，但在与长期生存率的相关分析中，MBG对长期生存率有更好的预测性。与TMPG相比，MBG能够更准确地进行风险分层（MBG 0／1，MBG 2，MBG 3），从而能够更好地与对新治疗方案的评价及与短期和长期死亡率的相关性相匹配。

尽管MBG在预测长期死亡率方面比TIMI血流分级及组织灌注水平的TMPG有明显的优越性，但仍无法排除观察者间由于主观评论而产生的差异。

2.心电图：在溶栓治疗的患者中，ST段的回落≥70%可以准确的预测梗死相关动脉未闭，以及低死亡率。然而超过50%的患者ST段回落没有到达70%，而有未闭的梗死血管和TIMI 3级的血流，其中有30%～50%的患者有不完全的ST段的回落，说明微循环灌注可能被损伤。然而用ST段回落来解释微血管堵塞应该慎重，因为不同研究的方法、定义、测量ST段回落的时间点不同。

很多研究已经用标准的12导联总计ST段回落，也就是把所有导联在介入前后ST段回落总计。在ST段抬高最大的导联上单导联ST段回落超过50%，预测TIMI 3级血流敏感性为70%，特异性54%。单导联和多导联总计ST段回落预测的结果是相同的。然而这些只是反映梗死相关血管未闭，而不能有效的测量出微血管堵塞。但在最近的研究中MRI证实在成功的实施PCI手术后的90min，总计ST段抬高＞3mm是微血管堵塞的最好的预测因子。

3.冠状动脉血流速度图：微血管阻力增加就是微血管损害和堵塞的结果，冠状动脉血流图能表现这一现象。微血管堵塞的冠状动脉血流速度图的特点是收缩期前向血流减慢，收缩早期的前向血流出现异常，＞10cm／s，舒张期快速的血流减速，＜600m／s，这和TIMI 2级血流有很大的关系。

探测这些冠状动脉血流速度图和最终左心室功能恢复的减少有关，并能准确的预测心肌梗死再灌注后长期的心脏事件的发生。造影和冠状动脉血流速度都是检测微血管堵塞的两种方法，其有用性还在争论中。因为这两种方法都是即时的反映机械性再灌注后的微血管血流表现，因此它们不能准确的表现微血管损伤。目前研究表明微血管堵塞面积增加和再灌注后再灌注损伤的时间有关。

4.心肌对比心脏超声：Myocardial contrast echocardiography（MCE）使用在血管内血液流变学和红细胞相似的并且保持完全在微血管中的小的微气泡。在持续输注2～3min后达到稳态。用高能脉冲重构后，微气泡的填充率与血流成比例关系。

MCE能描述在冠状动脉急性闭塞危险区域的坏死。并且能获得陈旧性的再灌注缺血。心外膜未闭血管持续性的对照缺损和微血管堵塞有关。MCE能够发现TIMI 2级血流及16%TIMI 3级血流患者的微血管堵塞。MCE预测节段心肌恢复的敏感性是88%，特异性是74%，阳性预测值和阴性预测值分别为83%和81%。有研究提示MCE发现的微血管堵塞患者发生心包渗出、早期的充血性心力衰竭、恶性心律失常发生率较高。尽管静脉方法已经变得可能，但在冠状动脉血流恢复前或者是恢复后的很短的时间内在冠状动脉内注射微气泡的技术很少广泛运用，MCE的几个缺点，即有限的空间分辨率、技术人员的依赖、不能完全的覆盖左心室侧壁最适显像以及不能完全评估微血管心外膜小梗死的质量。

5.心血管MRI：最先的技术是首过灌注心血管MRI［first-pass perfusion cardiovascular MRI FPP-CMR］。该方法能够运用多图像平面合成出动态的图像来追踪心肌内静脉血栓。通过信号强度的增加来观察正常心肌和梗死的心肌，而微血管堵塞的区域信号强度是减小的。

随后发展出来了早期对照增强心血管MRI（Early contrast-enhanced cardiovascular MRI），即在对比剂注射的2min后，缓慢对比剂渗出和区域聚集分明，梗死的心肌出现高的增强或发亮比起正常的没有梗死的区域。而增强区域的中心就是微血管堵塞的区域。最后是迟钆增强心血管MRI（Late gadolinium-enhanced cardiovascular MRI，LGE-CMR）即在对比剂注射的10～15min后（图42-2）。

FPP-CMR比LGE-CMR敏感性更高。LGE-CMR比起FPP-CMR来会低估微血管堵塞的区域，并且会缺失一些小的微血管堵塞区域。因为对比剂会延迟渗入微血管堵塞的区域。而FPP-CMR不能完全覆盖左心室，低信噪比，低分辨率。联合早期影像和完全左心室覆盖可能可以克服以上的不足。这对评估心肌梗死后的左心室重构很重要，因为微血管堵塞对梗死后1周左心室重构有独立预测价值，而微血管堵塞一般出现在心肌梗死后的2～7d。

比起心肌对比心脏超声，心血管MRI能更准确的量化和定位微血管堵塞及梗死的面积。心血管MRI能独立预测左心室重构、充血性心力衰竭、死亡等终点事件。最近的研究发现，微血管堵塞的范围没有发现和左心室射血分数有关，并且从临床意义上讲，微血管堵塞比微血管堵塞的面积更重要。

图42-2　延迟钆增强心血管MRI
A.侧壁心肌梗死，箭头所指为微血管堵塞FPP-CMR（左），EGE（中），LGE（右）；B.急性前壁心肌梗死FPP-CMR（左），EGE（中）and LGE（右）

6.另外在最近的文献中用201铊和99m焦磷酸锝闪烁标记法来预测急性心肌梗死再灌注后微血管堵塞也有较好的价值。

（光雪峰 孙一康）