空气污染和冠心病

目的：空气污染能带来显著的健康问题，一系列长短期研究清晰地显示，在周围空气的颗粒物质中相当少量的暴露即与冠心病的发病率及死亡率的升高相关。人类吸入被颗粒物污染的空气能降低心率变异性，使ST段压低和内皮功能受损，导致血压升高和血液凝固，最终促进动脉粥样硬化的进展。空气污染致心血管毒性的机制包括活性氧生成的增多及其随之对促炎症反应过程和促血栓形成过程的激活。在实验中可看到，直接滴入极其微细的空气污染物到心血管系统中可降低心肌收缩力并减少冠状动脉血流量。而上述两种作用均能被空气净化器削弱。结论：空气污染物致心血管系统损伤的活性氧族机制解说为旨在降低暴露于过量空气污染物（如火灾、地震、工业事故、恐怖行为等情况下）所带来不良反应的新的药理学研究指明了有价值的方向。而对患者及普通人群加强关于空气污染损伤心血管系统的教育则很有可能可以有效降低空气污染相关性冠心病的发病风险。

一、简 介

几大主要空气污染事件研究（马斯河各烟雾事件，比利时，1930年12月；多诺拉烟雾事件，宾夕凡亚州，1948年10月；伦敦烟雾事件，英国，1952年12月）均清晰地显示了过度暴露于空气污染能严重损害健康。其中，马斯河各烟雾事件死亡人数60例，多诺拉烟雾事件死亡人数20例，伦敦烟雾事件2个月内死亡人数超过12 000例。

肺一直以来被认为是受空气污染影响最主要的，然而，近10年的研究更多地集中在空气污染对心血管系统的影响上。研究发现，并不大量地暴露在刚好达到或低于美国当前空气质量标准的空气颗粒物污染大气中就能显著增加心血管疾病的发病率和死亡率。受影响的心血管指征包括心率变异性的下降，动脉血压的升高和血液凝集程度的增强，这些因素都促进了动脉粥样硬化和内皮功能紊乱的进展。在上述指征或因素中，许多都是急性冠状动脉综合征的强有力诱因。本文中我们主要探讨的是空气颗粒物污染作为一种促进冠心病发展的危险因子的作用。颗粒物浓度按美国环境保护局出台的全国通用水平进行调节。颗粒物按空气动力直径大小分类，＜10μm为粗颗粒（PM10），＜2.5μm为细颗粒（PM2.5）。一般认为PM10代表的是能被吸入但只能停留于上呼吸道（鼻腔、口咽部和气管等处）的颗粒，PM2.5代表的是能穿越上呼吸道而更深入地进入到肺实质等处的颗粒。

二、空气污染与冠心病：流行病学证据

空气污染对健康的影响曾被众多长短期研究分析过。短期研究分析的是日常健康相关不良事件（如心血管疾病死亡率）和周围空气污染物水平的日常改变之间的关系。例如，分析从健康个体暴露的当天起直至健康相关不良事件发生的前数周这段时间内暴露与健康之间的关系。长期研究则对长年居住在空气颗粒物含量不同的社区（或在同一个社区，但污染物含量随时间改变）的人群进行分类探讨，这类研究通常参与者数目庞大。这些研究提供的信息包括了空气污染的寿命缩短效应和疾病恶化效应。同时，通过长期的观察研究（与短期研究相比）发现，长期暴露于空气污染物对心血管系统的影响更大。

三、短期暴露效应与冠心病发病率、死亡率

研究发现，急性冠状动脉综合征［稳定型心绞痛和（或）心肌梗死］的出现与病变发生当天或前1～3d吸入的PM2.5关联紧密。PM2.5每增加10μg／m3，急性冠状动脉综合征的发生率将增加4.5%。空气颗粒物的浓度与冠状动脉事件的出现之间的联系在通过造影确诊冠心病的参与者中尤显紧密。一份病例交叉研究显示，PM2.52h内增加25μg／m3将导致心肌梗死发生率增加48%（OR值1.48）。

空气污染在冠心病相关发病率中扮演的角色。在一份跨欧洲5大城市共22 066个有心肌梗死发生史的参与者组成的研究中得到明确。心肌梗死幸存者再次入院率与同一天周围空气中PM10含量的增加相关，且空气污染相关危险因素对有心肌梗死史患者再次入院的影响比普通人群高。PM10每增加10μg／m3，因心血管事件入院的比率（在心肌梗死幸存者及普通人群两组人中的比率）增加1.021。

一个大规模的研究利用美国国家医疗保险索赔档案对心血管疾病和呼吸系统疾病入院患者的相对危险度进行了评估。该研究的调查覆盖了美国204个县（每个县的平均人口均超过200 000，总医疗保险参与人数达11.5百万）。该研究用一个分布滞后结构对第0天、第1天和第2天的累积暴露进行评估。研究结果以PM2.5每增加10μg／m3时，呼吸系统或心血管系统临床事件（包括充血性心力衰竭和缺血性心脏病）住院相对危险度的形式表现出来。住院率升高最明显的是在心力衰竭类疾病，相对危险度（RR）为1.28；缺血性心脏病住院率升高的相对危险度为0.44%，这两个结果有显著统计学意义差别。此外，周围环境细颗粒与急性心肌梗死住院率之间的关系在夏季较为密切。

一份在法国6个城市进行的研究分析了粗、细颗粒水平与住院率之间的短期关系，其中，PM2.5的超额相对危险率为4.5%，粗颗粒的超额相对危险率为6.4%［超额相对危险率由100 ×（RR 1）计算得出］。缺血性心脏病相关住院率与PM2.510μg／m3的增加相关。当空气污染暴露量通过计算最高的第95百分位数和最低的第5百分位数之间的差别时表示出来时，危险率更高（其中细颗粒污染12.7%，粗颗粒污染12.4%）。

PM1010μg／m3的增加与冠心病的关系在一份多城市病例交叉研究中得到明确。在分析了302 453例心肌梗死相关住院患者的资料（来自巴尔的摩市医疗融资署）后得到，粗颗粒10μg／m3的增加将导致心肌梗死相关住院率0.64%的增加。因此，PM10暴露的增加将导致心肌梗死发病率的增加。

Possi等人发现，心肌梗死短期死亡率与其死亡前3～4d接触的总悬浮颗粒（TSPs）的平均浓度呈正相关。他们认为TSP每增加100μg／m3心肌梗死相关死亡率将增加10%。

四、长期暴露效应与冠心病发病率、死亡率

由众多参与者组成的跨时14～16年的哈佛六城市研究对空气污染的长期影响进行了分析。这些研究探讨了暴露于一般水平空气污染物时的疾病进展情况及远期死亡情况。部分研究显示了长期慢性暴露于较高水平空气污染物时人类动脉硬化的加速进展情况。研究显示，空气污染物水平的升高将导致颈动脉内膜中层厚度增加及冠状动脉钙化程度加重。这些研究认为空气污染物能加速粥样硬化形成，故能促进冠心病的发生发展。

一份由Tonne等人在马萨诸塞州伍斯特市主导的基于人口的研究认为，长期暴露于车道附近的交通污染物（距交通污染源100m内）将导致急性心肌梗死发生率增加4%。一份队列研究（由13 309例无冠心病病史者参与，历时13年）显示，长期暴露于交通造成的空气污染将导致冠心病发病率的增加。相对于交通密度的最低四分位数而言，增加的四分位数调整后的危险比分别为1.17，1.38和1.32（危险比为一提示不良事件出现概率的描述性指标，与相对危险度估计意义相同）。

Balluz等人收集了来自行为危险因素监测系统（一个以电话调查为基础的旨在收集非机构性成年人健康情况的组织）的数据及来自美国环境保护局的空气质量数据。对美国51个县共15 968名参与者的资料分析显示，PM2.5年平均水平相对应的空气质量指数（AQI）超过60（空气质量评估的EPA标准）时，缺血性心脏病调整后的OR值将增加1.72。值得说明的是AQI值在100以内时与美国现行的空气污染标准符合。

众多研究揭示了空气污染物水平的上升与冠心病相关死亡率之间的关系。美国癌症协会（ACS）在癌症预防研究Ⅱ期中的数据显示，缺血性心脏病相关死亡率的上升与PM2.5浓度10μg／m3的增加相关（风险比1.18）。重新分析一份来自ACS的由22 905名参与者组成的队列研究时发现，综合空气污染水平等因素考虑，洛杉矶市缺血性心脏病死亡RR值为1.49，高于其他城市。另一份样本量相对较小的队列研究（含3 239名参与者，随访22年，期间共250人死于冠心病）报道，周围空气细颗粒浓度含量增加10μg／m3，妇女的冠心病相关死亡率RR值增至1.42，但这种差异在男性身上无统计学意义。

一份由66 250名女性参与者组成的，来自美国东北部大城市护士健康研究的资料（观察年限自1992—2002年，期间共死亡3 785人）同样显示了一种类似的结果，也即随着PM10浓度10μg／m3的上升，冠心病相关死亡率升高43%。

一系列流行病学数据有力地提示，周围空气污染物暴露水平的上升与冠心病长短期的发病率和死亡率增加关联紧密。

1.人类受空气污染影响的心血管指数：冠心病相关指数 暴露于污染空气能影响一系列心血管指数，这些指数均与冠心病的发生发展相关。受影响的指数包括心率、心率变异性、心电频率变异、血压、血管张力和血液凝集度。

2.心率和心率变异性 颗粒物质对心率和心率变异性的影响在某种程度上取决于颗粒物质的大小。在人类，暴露于PM2.5与心率的下降相关；而暴露于粗颗粒PM10则能导致心率的加快。空气污染导致自主神经功能失调的证据在心率变异性（HRV）的研究中得到验证。对因急性暴露于粗细颗粒浓度突增环境而患冠状动脉疾病的老年个体而言，HRV下降——这将进一步促进心血管负性事件的发生。

3.心电图改变 一项研究对20例有心肌梗死史的男性患者进行运动试验观察，吸入柴油机排泄颗粒（300μg／m3，每小时2次）时，ST段显著低于同样运动量，但吸入空气为滤过净化者（－22比－8mVs）。冠心病患者运动试验中ST段的压低与私人空间或户外PM2.5的接触暴露增加相关。个人暴露于中位数浓度17.2μg／m3的PM2.5环境1h，ST段压低超过0.1mV的OR值将增至3.26。户外暴露于PM2.5环境（中位数浓度17.2μg／m3）4h同样与ST段压低倾向的增加相关（OR值2.47）。在既往有心肌梗死史患者中，ST段压低0.042mV前的12h内可见吸入的细颗粒物质（FP）浓度四分位数增加（第25个百分位数浓度为6.18μg／m3，第75个百分位数浓度为13.18μg／m3）。在类似的实验条件下，既往无心肌梗死史参与者ST段压低值平均为0.012mV。

4.血管张力，内皮功能失调和血压 Brook等人证实，25名健康成年人吸入周围空气中细颗粒物质及臭氧（浓度分别为150μg／m3及120ppb）2h后，肱动脉内径显著缩小0.09mm（超声学数据）。此外，吸入柴油车尾气颗粒（300μg／m3，每小时2次）能削弱肱动脉内皮依赖性及非内皮依赖性扩张能力。上述数据提示，吸入性暴露于空气污染物能导致血管张力及血管反应能力下降。颗粒物污染导致的动脉内径缩小及动脉舒张功能受限在血压升高的过程中均扮演着重要角色。24h内平均TSP浓度上升至90μg／m3与收缩压自1.79mmHg升至2.95mmHg相关。48h暴露于平均浓度为13.9μg／m3的PM2.5环境中将导致门诊心血管疾病康复治疗患者的收缩压有意义地上升到较高水平。

颗粒介导的血管张力、血管反应性及血压等指数的改变是空气污染导致全身血管变化的重要指标。尽管颗粒物质介导的血压改变是细微的，但慢性的血压升高也能增加心脏总的工作负荷，因此从长远角度而言能导致心室肥厚等一系列不良反应。

5.血液凝集 血液凝固及随之出现的血栓形成风险的增加是心血管疾病发病率及死亡率升高最重要的因素之一。1985年1月德国奥格斯堡的空气污染事件显示，血液黏滞性增强在第95个百分位点以上的数值分别平均为：非吸烟男性4.3，非吸烟女性2.5。事件日及非事件日血液黏稠性的实际差别分别为：男性0.013，女性0.017mPa×s（毫帕秒）。对意大利伦巴第大区1 218名健康个体的分析提示，增加在空气污染中的暴露会使机体出现高凝趋势（凝血酶原时间缩短）。这种空气污染介导的血栓变化机制之一有可能为内皮组织纤溶酶原激活物释放的减少，这是在一份对有既往心肌梗死史并暴露于柴油机尾气颗粒（300μg／m3，每小时2次）的男性的观察研究中得到的。

五、空气污染介导的心脏毒性反应机制

活性氧类（ROS）生成的增加被认为是空气污染的心脏毒性效应发挥的主要机制之一。空气污染介导生成的ROS能激发促炎症发应及促血栓级联反应。这些途径的激活能导致血浆C反应蛋白，IL-6，TNF-α，黏附分子及纤维蛋白原等增多，提示急性时相反应出现。此外，ROS能导致内皮功能失调（包括所有的冠状动脉）和加速动脉粥样硬化进程。上述种种（急性时相反应的出现，血液凝集程度的改变，内皮功能的失调及动脉粥样硬化的加速等）均在急性冠状动脉综合征的病变过程中扮演重要角色。

被吸入后，部分颗粒物质［如超细颗粒（UFPs），空气动力直径＜0.1μm］能进入血管从而启动内皮炎症反应。同时，它们也能通过血管进入到心脏而直接在心肌细胞内诱发ROS相关效应。在实验中，直接滴注UFPs到被分离出来的小鼠心脏血管中能导致心脏收缩力及冠状动脉血流量的显著下降。在一个UFP暴露的Langendorff氏离体心脏灌流实验中，自由基清除剂N-（2-巯丙酰）甘氨酸（MPG）的使用能降低UEPs对心肌收缩功能的毒性效应，并能完全消除UFP介导的冠状动脉血流量下降效应。

活性氧机制解说为旨在降低过度暴露于空气污染（如火灾、地震、工业事故、恐怖行为等）带来的一系列不良健康效应的新的药理学战略研究提供了有意义的理论支持。

六、与心血管疾病发病率及死亡率相关的颗粒物质成分研究

颗粒物质实为大小及成分不一的颗粒混合物。曾有为数不多的研究对心血管相关疾病的发病率及死亡率和具体来源不同的污染物之间的关系进行分析。来自燃烧或交通源的颗粒物质（可能为普通气体或蒸汽）与心血管疾病发病率及死亡率关联紧密。例如，Mar等人在报道中指出，高水平暴露于带明显交通源标记的颗粒物质（Mn，Fe，Zn，Pb，有机碳，元素碳，CO和NO2）1d后，心血管疾病相关死亡率明显上升。Lanki等人认为，ST段压低的出现与暴露于含氮氧化物，元素碳和大量的UFPs的污染空气相关。Sarnat等人急诊情况出现的增多与暴露于来自汽油或柴油燃料的机动车尾气相关。另有部分研究提示，交通中产生的富含金属成分的颗粒物质很有可能是ROS生成的重要诱因。然而，对心血管不良事件而言，目前尚无足够数据证实任何一种颗粒物能比颗粒物质量浓度或粒子计数这些方法能更好地作为疾病诱因或预测指标出现。

七、结 论

流行病学资料及临床数据均清晰地显示了空气污染水平与冠心病发生发展之间的紧密关系。美国EPA最近指出，基于研究证据的充分，认为急慢性暴露于各种颗粒物污染很有可能与心血管疾病的发病率及死亡率在源头上相关。因此，要降低空气污染带来的不良健康效应主要应降低周围空气污染物本身的水平。然而，我们还需要通过新的药理学及监管策略进行更深入的临床及实验室研究来确定具体的环境影响因素。此外，对患者及普通人群加强空气污染影响心血管系统的教育，并采取措施避免不必要的暴露，能有效的降低空气污染相关冠心病的发病风险。

（梁 岩）