侵袭性肺曲霉病

在肺组织发现曲霉菌丝,为侵袭性肺部曲霉菌病。包括曲霉性气管支气管炎或称气道侵袭性曲霉病(可区分为阻塞性、坏死溃疡性、假膜性等)、急性和慢性侵袭性肺曲霉病、慢性坏死性肺曲霉病。气道侵袭性曲霉病在组织学上必须是曲霉深达气道基底膜。慢性坏死性肺曲霉病也称为隐匿性侵袭性或半侵袭性肺曲霉病。血管侵袭性指曲霉所致的血管栓塞和组织坏死,从临床上说此型与影像学显示液化和空洞的侵袭性肺曲霉病意义相同。

【高危因素】

急性和慢性侵袭性肺部曲霉病的发生与机体免疫状态和基础疾病有关。免疫功能受损越严重,越易发生急性肺部曲霉菌病。急性侵袭性肺部曲霉病常见于长期使用免疫抑制药和广谱抗生素、化疗致中性粒细胞缺乏、麻疹等病毒感染及有慢性基础疾病的患儿。极少数患儿免疫功能基本正常,因吸入大量真菌孢子超出机体抵抗力,发生原发性侵袭性肺部真菌病。

慢性侵袭性肺部曲霉病除上述高危因素外,主要见于患慢性肉芽病等免疫缺陷患儿,并可作为免疫缺陷病的首发表现。慢性肉芽病的患儿常有肛周脓肿、卡介苗接种部位化脓及同侧腋窝淋巴结肿大、破溃或钙化,皮肤或其他部位淋巴结反复化脓等表现。

【病理表现】

急性侵袭性肺部曲霉病早期为弥漫性渗出性改变,之后组织化脓及坏死。病灶内可找到大量菌丝,曲霉菌丝易穿透血管可引起血管炎、血管周围炎及血栓形成等,致组织缺血和梗死。慢性侵袭性肺部曲霉病表现为组织坏死和慢性肉芽肿炎症。有组织坏死,不易找到曲霉菌丝。

【临床表现】

急性侵袭性肺部曲霉病主要表现为长期发热、咳嗽、咳痰,咯血可以是本病不同于一般细菌性肺炎的有诊断参考价值的症状,约30%的患者可有肺外器官受累。可以迅速进展为呼吸衰竭。慢性侵袭性肺部曲霉病多表现为反复发热,咳嗽、咳痰可不明显,病程可长达数月甚至数年。慢性肺曲酶菌病进展缓慢,最后波及整个肺或胸腔、纵隔、胸壁等,也可转化为急性曲霉菌肺炎。

【影像学表现】

急性侵袭性肺部曲霉病胸部CT的典型表现:早期(0~5日)为双肺弥漫性结节实变阴影或单发结节实变阴影,多位于胸膜下,周围可出现磨玻璃阴影(晕轮征);5~10d结节实变阴影增大,肺实变区液化、坏死,出现空腔阴影,10~20d可见病灶呈半月形透光区(空气新月征),进一步可变为完整的坏死空洞,多为单发性,或多发性,病灶大小不一。慢性侵袭性肺部曲霉病胸部CT表现多为单发或多发的肺部实变,伴有结节病变和胸膜肥厚或积液,有空洞形成,空洞性病变中见球形块影,类似曲霉球,但不同的是病灶周围有显著的肺组织炎症反应,随着时间推移则见慢性组织破坏,肺萎缩和纤维化及单发或多发空洞,酷似慢性纤维空洞性肺结核。

【病原学检查】

1.直接镜检 取痰液、BALF等标本,加1滴氢氧化钾溶液,镜下见分隔菌丝、分生孢子。菌丝长短不一,多呈杆状,明显分隔,直径为3~5μm,并有多根菌丝向同一方向反复分支的倾向,分支约45°,排列呈放射状或珊瑚状,孢子密集成群。用常规的HE染色方法,真菌很容易被漏掉,或者被认为是坏死纤维、纤维蛋白丝或人为假象。PAS和银染等特殊染色可以更清楚地显示真菌细胞,坏死的真菌结构用银染比过碘酸雪夫染色可能会更好。直接镜检的主要缺点是阳性率较低。

2.培养 标本接种于培养基上,48h后即有菌丝和分生孢子头出现。

3.血清学检查 血清半乳糖甘露聚糖(GM)抗原检测:简称GM试验。半乳糖甘露聚糖仅存在于曲霉细胞壁中,曲霉发生侵袭性感染时,可从细胞壁释放进入血液,在血清中可检测出。GM试验阳性提示侵袭性曲霉感染。半乳糖甘露聚糖最早可在发病前5~8d从血液中检出。GM试验有假阳性,假阳性率较高的人群为新生儿、自身抗体阳性、菌血症患者、使用半合成青霉素、异体骨髓移植患者。慢性肉芽病患儿发生慢性肺曲霉病时,GM检测呈阴性。

血清1,3-β-D-葡聚糖抗原检测:1,3-β-D-葡聚糖为真菌细胞壁成分,国内采用Fungitec-G法(中华鲎实验),简称G试验。阳性提示包括曲霉在内的侵袭性真菌感染。

4.病理检查 主要有渗出性炎症、脓肿、坏死溃疡和肉芽肿等4种类型,脓肿中常可见到菌丝。HE染色呈蓝色略带红色, PAS染色红色,嗜银染色呈黑色。慢性肺曲霉菌病特点为肺组织损伤显著,但曲霉成分仅少量,或菌丝发生变形,应注意仔细反复寻找。肺内咳出物或肺内活检组织,发现曲霉菌丝,具有肯定诊断意义。

【诊断与鉴别诊断】

1.诊断 侵袭性肺曲霉病现行的诊断模式为基于宿主因素、临床特征、微生物学及病理组织学检查3种核心因素的综合诊断,诊断分级为确诊、临床诊断、拟诊。

肺组织活检发现曲霉菌丝,可以确诊。气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝,且培养连续2次分离到同种真菌; BALF经直接镜检发现菌丝,真菌培养阳性;血清GM连续2次阳性,可临床诊断为侵袭性肺曲霉病。

2.鉴别诊断

(1)肺结核:慢性肺部曲霉病慢性起病、病程长,影像学表现为大叶实变和空洞,与肺结核相似,临床上易误诊为肺结核。但慢性肺部曲霉病不伴有肺门或气管支气管旁淋巴结肿大,无结核病接触史,PPD试验阴性,抗结核治疗无效,痰液曲霉培养阳性可资鉴别。慢性肉芽肿患儿发生慢性肺曲霉病时,与肺结核很难鉴别。因此类患儿常有卡介苗接种侧腋窝淋巴结肿大、破溃或钙化,PPD试验呈阳性,如果无真菌病原学依据,肺部病变难于除外卡介苗株结核分枝杆菌引起的肺部结核病或两者并存,此时两者的鉴别或确诊必须依赖病原学检查或肺组织病理检查。急性肺部曲霉病影像学出现多发空洞或早期表现为双肺弥漫性浸润时,易误诊为肺结核,鉴别诊断仍是依赖病原学检查包括GM试验、痰液真菌检查或肺组织病理检查。

(2)细菌性肺炎:急、慢性肺部曲霉病的影像学表现及其外周血白细胞和CRP升高,易误诊为细菌性肺炎,需要鉴别。但侵袭性肺部曲霉病进展相对缓慢,中毒症状相对较轻,并发胸腔积液或液气胸相对较少,确诊依赖病原学检查包括GM试验、痰液真菌检查或肺组织病理检查。

(3)过敏性支气管肺曲霉病(ABPA):是曲霉抗原引起的过敏性肺疾病。绝大多数发生于哮喘。ABPA典型的病理改变是中央气道扩张,常有黏液堵塞,远端气道通常正常。曲霉的菌丝可与支气管壁紧密相邻,但界限清楚,不侵入管壁和血管,一些病例可形成肉芽肿。在临床上,ABPA首发的支气管痉挛是短暂的,后期症状趋于慢性。特征性的临床表现是咳黏液栓性痰,有时见棕色痰栓、咯血、间断性发热、胸痛,反复肺炎,顽固性喘息。X线胸片表现为同一部位反复出现或游走性浸润影,常伴有典型的黏液栓形成的分支状阴影(指套征)和中心性支气管扩张(近端囊状圆形透光影)征象,若孢子阻塞支气管可引起短暂性肺段或肺叶不张。外周血和痰液嗜酸性粒细胞升高。痰液涂片和培养可以发现菌丝。血总IgE和烟曲菌特异性IgE、IgG明显升高。对曲霉菌抗原有速发型或迟发型皮肤超敏反应。

诊断ABPA的条件是:①X线检查发现肺复发性浸润影;②中心性支气管扩张;③反复哮喘样发作;④对曲霉抗原皮试出现即刻阳性反应;⑤血清总IgE(>1000ng/ml)、曲霉菌血清特异性抗体IgG和IgE升高。本病在儿科主要须与哮喘、嗜酸性粒细胞肺炎等鉴别。鉴别诊断要点是ABPA的典型胸部影像学表现及痰液涂片和培养有曲霉菌丝。

【治疗】

目前已经获得认可的一线治疗方案包括两性霉素B和伏立康唑,二线治疗方案包括伊曲康唑和卡泊芬净。

两性霉素B:传统认为是治疗侵袭性曲霉菌的首选药物,既可静脉应用,也可同时雾化给药。对严重的侵袭性曲霉菌患者,最大用量可至1~1.25mg/(kg·d)。有主张血肌酐轻度升高者应坚持应用。两性霉素B脂质体毒性较小,每日剂量可增到4mg/ (kg·d),因而疗效高于两性霉素B。

伏立康唑:目前作为治疗侵袭性曲霉菌的首选药物,既可静脉应用,也可口服。

伊曲康唑:可用于侵袭性曲霉菌的治疗。目前作为首选初始治疗的研究不多。口服制剂可作为两性霉素B治疗后的序贯治疗。

卡泊芬净:已经被批准作为侵袭性曲霉菌其他药物治疗失败时的补救药物。

联合用药:有报道两性霉素B联合卡泊芬净、伏立康唑联合卡泊芬净对侵袭性曲霉病有协同作用。

氟胞嘧啶:对少数曲霉有一定的抗菌活性,常和两性霉素B或咪唑类联合应用。

氟康唑:绝大多数文献认为对曲霉菌无效。

外科治疗:药物治疗后仍迁延不愈、合并大咯血、病变局限能耐受手术时可考虑外科手术切除病变。

治疗持续时间还不明确,取决于曲霉感染的范围和程度、对治疗的反应、患者的潜在疾病和免疫状态等因素,而不是单单依靠药物的总剂量。应维持治疗到临床和影像学异常改变基本消失、曲霉培养阴性、潜在的疾病得到控制。