氯霉素类和林可霉素类

1.氯霉素类

(1)作用特点:氯霉素类亦称酰胺醇类,包括氯霉素、甲砜霉素等。氯霉素是第一种人工合成的抗生素,其严重的致命性不良反应是抑制骨髓造血功能,使得临床应用受到极大限制。甲砜霉素是氯霉素的衍生物,其抗菌谱及抗菌作用、抗菌机制、主要适应证与氯霉素相同,与氯霉素不同的是细菌对甲砜霉素的耐药性发展较慢。

本类药抗菌谱广,可用于许多革兰阳性和阴性细菌,对革兰阴性菌作用更强,对厌氧菌也有较好的抑制作用,对衣原体、支原体、立克次体也有一定作用。伤寒沙门菌及其他沙门菌属对氯霉素敏感,但应注意耐药性。

(2)常见不良反应和注意事项

常见不良反应:①血液系统:剂量有关的可逆性骨髓抑制,常见于血药浓度超过25mg/L的患者,临床表现为贫血,并伴有白细胞和血小板减少;与剂量无关的骨髓毒性反应与个体特异性反应有关,常表现为严重的、不可逆性再生障碍性贫血,其病死率高。②灰婴综合征:典型患者发生在出生后48h内即给予高剂量的氯霉素,治疗持续3~4d后可发生灰婴综合征,血药浓度可高达40~200mg/L,临床表现为腹胀、呕吐、进行性苍白、发绀、微循环障碍、体温不升、呼吸不规则。及早停药,尚可完全恢复。③神经系统反应:常在长疗程治疗时,发生周围神经炎及视神经炎,也可发生视神经萎缩而致盲者,及早停药,常属可逆。④变态反应:可致各种皮疹、日光性皮炎、血管神经性水肿。一般较轻,停药后可迅速好转。⑤二重感染:可致变形杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、真菌等的肺和胃肠道及尿路感染。

注意事项:①氯霉素的毒性较大,临床应用受到限制,仅适用于某些敏感菌所致的严重感染,如伤寒、副伤寒、流感杆菌性脑膜炎、立克次体感染等。②局部应用:用于治疗沙眼、结膜炎、耳部表浅感染等。③甲砜霉素亦引起红细胞生成抑制及白细胞、血小板的减少,具有较氯霉素更强的免疫抑制作用,而抗菌作用又较氯霉素弱,不作为常见感染的选用药。④氯霉素大剂量应用可致早产儿或新生儿发生周围循环衰竭(灰婴综合征),故在妊娠后期孕妇及新生儿中应避免使用。有指征应用时,必须进行血液浓度监测,给药个体化。

2.林可霉素类 林可霉素类也称林可酰胺类,主要有林可霉素和其半合成衍生物克林霉素。

(1)作用特点

①抗菌作用机制:两药的抗菌机制相同,能与核蛋白体50S亚基结合,抑制肽酰基转移酶,使蛋白质肽链的延伸受阻,抑制细菌的蛋白质合成,对大多数革兰阳性菌和某些厌氧革兰阴性菌有抗菌作用。②克林霉素:体外抗菌活性优于林可霉素。主要用于厌氧菌引起的腹腔和妇科感染,也常用于敏感革兰阳性菌所致的各种严重感染。因它浓集于骨组织,故为金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选药。由于克林霉素抗菌作用强于林可霉素,口服吸收好且毒性较小,故临床较为常用,主要用于急、慢性敏感菌引起的骨及关节感染。③本类抗菌药物的抗菌谱较窄,仅葡萄菌属(包括耐青霉株)、链球菌属、白喉杆菌、炭疽杆菌等革兰阳性菌敏感。临床主要用于葡萄球菌、链球菌引起的呼吸道感染、骨髓炎、关节和软组织感染及胆道感染。对一些厌氧菌感染也可应用,外用治疗革兰阳性菌化脓感染。葡萄球菌对本品可缓慢产生耐药。④对红霉素耐药的葡萄球菌对本类药物常显示交叉耐药性。

(2)常见不良反应和注意事项

不良反应包括:①消化道反应:如恶心、呕吐、舌炎、肛门瘙痒等,长期使用可致假膜性肠炎。②过敏反应:如皮疹、荨麻疹、多型性红斑以及白细胞减少、血小板减少等。③可引起转氨酶升高、黄疸等肝功能异常。④可引起耳鸣、眩晕等。

注意事项:禁用于对林可霉素或克林霉素过敏的患者。使用本类药物时,应注意假膜性肠炎的发生,如有可疑应及时停药。本类药物有神经肌肉阻滞作用,应避免与其他神经肌肉阻滞药合用。有前列腺增生的老年男性患者使用剂量较大时,偶可出现尿潴留。本类药物不推荐用于新生儿。

3.常用药物

氯霉素(Chloramphenicol)

【其他名称】 氯胺苯醇、Chloromycetin。

【用法用量】 ①口服:儿童按体重一日25~50mg/kg,分3~ 4次服用。②静脉滴注一日25~50mg/kg,分3~4次给予;新生儿一日不超过25mg/kg,分4次给予。亦可肌内注射。

【药动学】 氯霉素为脂溶性药,口服后吸收迅速而完全,生物利用度高,可吸收给药量的80%~90%。正常人给药后0.5h血药浓度即达有效治疗浓度,1~3h后达血药浓度峰值。药物吸收后广泛分布于全身组织和体液中,在肝、肾组织中浓度较高,其余依次为肺、脾、心肌、肠和脑组织等,在乳汁、腹腔积液、胸腔积液以及滑膜液中也有一定的含量。本药可透过血-脑脊液屏障进入脑脊液中,脑膜无炎症时,脑脊液药物浓度为血药浓度的21%~50%,脑膜有炎症时可达血药浓度的45%~89%。本药也可透过血-胎盘屏障进入胎儿血液循环,胎儿血药浓度可达母体血药浓度的30%~80%。本药还可透过血-眼屏障进入房水、玻璃体液,并可达治疗浓度。本药蛋白结合率为50%~60%。正常成人半衰期为1.5~3.5h,出生2周内新生儿半衰期为24h,2~4周新生儿半衰期为12h,大于1个月的婴幼儿半衰期为4h;肾功能损害者半衰期延长至3~4h;严重肝功能患者半衰期延长至4.6~ 11.6h。90%的游离药物在肝内与葡萄糖醛酸结合为无活性的氯霉素单葡糖醛酸酯。给药24h后,5%~10%的氯霉素以原型由肾小球滤过排泄,80%以无活性的代谢产物由肾小管分泌随尿液排泄。口服给药后,约3%的给药量由胆汁分泌排出,1%由粪便排出。透析对氯霉素的清除无明显影响。

【不良反应】

(1)血液系统:①与剂量有关的可逆性骨髓抑制,常见于血药浓度超过25mg/L的患者,临床表现为贫血,并可伴白细胞和血小板减少。②与剂量无关的骨髓毒性反应,常表现为严重的、不可逆性再生障碍性贫血,发生再生障碍性贫血者可有数周至数月的潜伏期,不易早期发现,其临床表现有血小板减少引起的出血倾向,如瘀点、瘀斑和鼻衄等,以及由粒细胞减少所致感染征象,如高热、咽痛、黄疸、苍白等。绝大多数再生障碍性贫血于口服氯霉素后发生。③溶血性贫血,可发生在某些先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶不足的患者。④长程治疗可诱发出血倾向,可能与骨髓抑制、肠道菌群减少致维生素K合成受阻、凝血酶原时间延长等均有关。

(2)灰婴综合征:发生在出生后48h内即投予高剂量的氯霉素,治疗持续3~4d后。临床表现为腹胀、呕吐、进行性苍白、发绀、微循环障碍、体温不升、呼吸不规则。类似表现亦可发生在成人或较大儿童应用更大剂量(按体重一日约100mg/kg)时。及早停药,尚可完全恢复。

(3)周围神经炎和视神经炎:常在长程治疗时发生,及早停药,常属可逆,也有发生视神经萎缩而致盲者。

(4)过敏反应:较少见。可致各种皮疹、日光性皮炎、血管神经性水肿。一般较轻,停药后可迅速好转。

(5)二重感染:可致变形杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、真菌等的肺、胃肠道及尿路感染。

(6)消化道反应:可有腹泻、恶心及呕吐等。

【安全用药须知】

(1)可能发生不可逆性骨髓抑制,应避免重复疗程使用。如有骨髓抑制表现应及时停药,并给予适当处理。禁止与其他骨髓抑制药物合用。

(2)肝、肾功能损害患者宜避免使用。如必须使用时须减量应用,有条件时进行血药浓度监测,使其峰值浓度在25mg/L以下,谷浓度在5mg/L以下。如血药浓度超过此范围,可增加引起骨髓抑制的危险。

(3)治疗过程中应定期检查周围血象,长程治疗者尚须查网织细胞计数,必要时做骨髓检查,以便及时发现与剂量有关的可逆性骨髓抑制,但全血象检查不能预测通常在治疗完成后发生的再生障碍性贫血。

(4)新生儿尤其是早产儿不宜使用。却有指征必须用药时,应在监测血药浓度下使用。

(5)肾功能不全时,氯霉素用量不必调整,但注意骨髓抑制反应。肝功能不全时应避免使用氯霉素,或适当减量。

(6)对诊断的干扰:采用硫酸铜法测定尿糖时,应用氯霉素患者可产生假阳性反应。

(7)口服时应饮用足量水分,空腹服用,即于餐前1h或餐后2h服用。

林可霉素(Lincomycin)

【其他名称】 洁霉素、林肯霉素。

【用法用量】 口服:宜空腹服用,儿童一日30~60mg/kg,分3~4次,小于4周患儿不用。肌内注射:一日10~20mg/kg,分2~3次,小于4周者不用。静脉滴注:一日10~20mg/kg,分2~ 3次给药。需注意静脉滴注时每0.6g溶于不少于100ml溶液中,滴注时间不少于1h。

【药动学】 林可霉素口服可从胃肠道吸收,不被胃酸灭活。空腹口服后20%~30%被吸收。口服后2~4h血药浓度达峰值。肌内注射后0.5h,血药浓度达峰值。药物吸收后除脑脊液外,可广泛而迅速分布于各体液和组织(包括骨组织)中,尤以肾、胆汁和尿液中浓度较高,乳汁中也有一定浓度。本药可迅速经胎盘进入胎儿血循环,在胎儿血中的浓度可达母体血药浓度的25%;注射给药后在眼中也可达有效抑菌浓度。本药蛋白结合率为77%~82%。半衰期为4~6h,肝功能减退时,半衰期延长至9h;肾功能减退时,半衰期延长至10~20h。药物主要在肝中代谢,某些代谢物具有抗菌活性,儿童的代谢率较成人高。注射给药后药物可经肾、胆道和肠道排泄。口服后40%以原型随粪便排出, 9%~13%以原型经尿液排泄。血液透析或腹膜透析不能有效清除药物。

【不良反应】 ①胃肠道反应为主,口服较注射给药多见,表现为呕吐、恶心、腹痛、腹泻等症状。其中腹泻与药物刺激或肠道菌群失调有关,少数属难辨梭菌引起的假膜性肠炎,口服给药发生率较静脉给药者高3~4倍。②偶可发生白细胞减少、中性粒细胞减少或缺乏和血小板减少,再生障碍性贫血罕见。③偶可出现皮疹、药物热、嗜酸性粒细胞增多等变态反应。④静脉给药可引起血栓性静脉炎。⑤快速滴注本品时可能发生低血压、心电图变化,甚至心搏、呼吸停止。⑥偶可出现肝转氨酶增高、高胆红素血症。

【安全用药须知】 ①与克林霉素有交叉过敏反应。②假膜性肠炎发生率较高,注意粪便性状及次数。③本品不推荐用于新生儿。小于4周患儿不用。④本品不可用于静脉注射。⑤肾功能损害者,林可霉素需减量,肝功能损害者宜慎用或适当减量,应做血药浓度监测,必要时作剂量调整。

克林霉素(Clindamycin)

【其他名称】 氯洁霉素、氯林霉素。

【用法用量】 口服:用于4周或4周以上儿童,一日8~ 16mg/kg,分3~4次。肌内注射或静脉滴注:一日15~25mg/ kg,分3~4次;严重感染,一日25~40mg/kg,分3~4次。

【药动学】 口服吸收较完全,吸收率为90%,进食对吸收的影响不大。单剂量0.15g口服后,血浆药物浓度达峰值时间为1~2h,血药浓度峰值为2~3μg/ml;肌内注射后血药浓度达峰值时间成人为3h,儿童为1h;静脉注射0.3g,10min血药浓度为7μg/ml,表面分布容积为94L/kg。在体内分布广泛,可进入呼吸系统、胆汁、前列腺、肝、膀胱、阑尾、精液、软组织、骨和关节等,最大特点为在骨组织中浓度高,骨浓度可达血浆药物浓度的33%,而骨髓内浓度则与血浆药物浓度相等,可渗入胸腔积液、腹水、脓液、唾液、痰液中,并向乳汁移行,也可透过胎盘,但不易进入脑脊液中。血浆半衰期为3h,肝肾功能不全时可略延长。本品主要在肝内代谢,部分代谢物可保留抗菌活性,代谢物由胆汁和尿液中排泄。胆汁中浓度可达48~55μg/ml。血透析和腹腔透析不能有效地使本品清除。

【不良反应】 参见林可霉素。

【安全用药须知】 ①严重肾功能减退和(或)严重肝功能减退,伴严重代谢异常者,采用高剂量时需进行血药浓度监测。②本品不能透过血-脑脊液屏障,故不能用于脑膜炎。③轻、中度肾功能损害时,克林霉素的半衰期无明显延长,无尿等严重肾功能损害时,静脉给药时血药浓度可上升1倍,需减至正常剂量的一半。④其他见林可霉素。