间皮细胞的改变与反应性细胞

（一）巨噬细胞与间皮细胞

前面已经论述以往对间皮细胞的形态学认识，包括很多细胞实为巨噬细胞而被认为是“间皮细胞”，由此产生的对间皮细胞的错误认识或过度解释，甚至有过“间皮细胞可以具有吞噬作用”这样的结论，其实质是混淆了两者的属性，人为地将巨噬细胞的变化解释为间皮细胞的变化，以至于出现大量的判读、判断错误，影响诊断。常见的错误是在积液中发现的所谓“印戒样间皮细胞”及其变型，即大量的巨噬细胞同样也具有胞质内泡沫样空泡或较大的空泡，将核挤向胞质的一端，覆盖部分核内容而形成“印戒样”“空泡样”或泡沫样改变，其实是浆液被细胞吮入或细胞内外渗透压变化而引起的进入（或称“压入”）。近年来，有些学者对良性积液中的细胞成分进行CD68标记，阳性的细胞远远多于阴性细胞（图2-17C），说明巨噬细胞不容忽视，即大多数所谓“印戒样、空泡状和泡沫样间皮细胞”其实为巨噬细胞。这是一种假的“印戒样、空泡状和泡沫样间皮细胞”，是长期以来人们对它的认识不足而造成的误判。因此建议使用巨噬细胞来替代组织细胞一词，很多细胞学医师对组织细胞的认识等同于巨噬细胞，而组织学上组织细胞具有两个层面的含义，在涉及组织和细胞时称组织细胞，而有时称组织细胞时含吞噬的意思，两个概念易混淆。巨噬细胞的概念应定位于：来源于单核巨噬细胞系统、具有潜在吞噬作用或已经有吞噬现象的细胞。

图2-17　间皮细胞与巨噬细胞

A.HE染色图片中分辨间皮细胞较为困难；B.Calretinin阳性者为间皮细胞；C.泡沫样胞质的细胞CD68标记阳性，说明其组织细胞属性；D.细胞块切片中的细胞大部分为组织细胞。A、D.HE×400；B、C.Calretinin×400；CD68×200（浙江大学医学院附属第一医院病理科丁伟提供）

巨噬细胞的作用是吞噬不能被吸收的解体的细胞碎片、凋亡小体、细胞产物或分泌物、微生物及其他蛋白质分解物等，在一些情况下，如出血、衰竭等，可以见到吞噬红细胞及其产物含铁血黄素（图2-18、图2-19），在心力衰竭患者的痰和浆膜腔积液中可以查到“心衰细胞”，但这仅仅是一个初步提示。不是所有的含有含铁血黄素颗粒的巨噬细胞都可以判定为“心衰细胞”，只要浆膜腔内有出血和吞噬细胞均可以少量出现这种吞噬含铁血黄素颗粒的巨噬细胞（图2-18黑色箭头）。背景干净，可由少许间皮细胞，少有退变现象。但较长时间的创伤性大量出血患者的积液中也可以发生类似的“心衰细胞”，此时不能诊断为心力衰竭。

（二）胞质双嗜性

胞质双嗜性为退变的间皮细胞所发生的重要变化，即有些细胞的胞质染为蓝色（嗜碱），另一些细胞的胞质则染为红色（嗜酸）。由嗜碱性到嗜酸性，可能代表着间皮细胞的功能变化，在肿瘤性间皮细胞中亦可出现这种嗜碱性变化。

（三）假性细胞团结构

由肿胀变性的间皮细胞相互紧贴融入形成（图2-15），很容易被误诊为腺癌。

图2-18　吞噬红细胞的巨噬细胞（“噬血细胞”）

慢性出血性疾病在有浆膜腔积液时可出现吞噬红细胞的巨噬细胞（A、B，黑色箭头），部分细胞胞质内的红细胞裂解后被氧化，形成含铁血黄素颗粒，在心力衰竭患者的积液或痰液标本中出现时则被称为“心衰细胞”。偶见间皮细胞（A，蓝色箭头）。MBW印片法制片（Pap×400）

图2-19　成熟性间皮细胞与胞质内有含铁血黄素的巨噬细胞（模拟涂片截图）

不是所有的含有含铁血黄素颗粒的巨噬细胞都可以判定为“心衰细胞”，只要浆膜腔内有出血和吞噬细胞均可以少量出现这种吞噬含铁血黄素颗粒的巨噬细胞。背景干净，少有退变现象。MBW印片法制片（Pap×200）

由于上述变化的复杂性和程度上的不同，使间皮细胞在体积上、形态上的变化差异较大，在经验不足时，很易出现肿瘤细胞的错误诊断结论，需要予以特别重视。多了解退变间皮细胞的形态变化，有利于鉴别，也有利于诊断。

（四）关于间皮细胞的化生性变化

化生是一种类型的成熟型细胞转变为另一种类型的成熟性细胞的过程，其形态与功能均发生改变的一种细胞适应性变化，常见的有腺上皮下方储备细胞的增生与鳞状细胞化生等。间皮细胞的化生一般指由单层扁平上皮转变为单层立方上皮的变化，这种变化是否有功能上的改变尚待研究，如果在形态上确有相似改变，但细胞由大变小则让人难以理解。尸检取材标本的切片显示这些细胞往往存在于肋膈角及其折返处，解释为不同部位存在不同形态的间皮细胞可能较为合理。有人认为非正常增生为立方状或柱状的间皮细胞是对条件改变或有害环境做出的反应，很可能是源于细胞内酶的改变。正常扁平状（静止期）和立方状（活跃期）间皮细胞的酶组织化学性质有明显的不同。俞孝庭指出，当存在慢性炎症或其他各种刺激时，间皮细胞可转变为立方、柱状，出现黏液分泌，甚至形成管状、腺体样、乳头状等改变。这些现象大多存在，但细胞转变的可能性至今尚无结论。

单层立方上皮细胞是被各种小管所被覆的细胞，也包括肝、肾、肾上腺及甲状腺等器官的主要组成细胞，如肝细胞、肾细胞、肾上腺细胞及甲状腺滤泡细胞等。其细胞特点为立方形呈类圆形或多边形，细胞体积较成熟型间皮细胞小，外形饱满并具活性，胞质丰富，部分胞质红染，含有嗜酸性粗颗粒，核亦肥大饱满，但无异型性改变。通常情况下，这些正常或良性的立方上皮细胞不可能出现在浆膜腔积液标本中。

所谓间皮细胞在各种刺激下亦发生单层立方上皮样的变化的说法，未经可靠的研究确认，目前确定这种变化是否是化生性改变为时尚早：间皮细胞的体积由大变小（可能是收缩，但非萎缩或固缩，后者缺乏活性）；细胞核位置由居中变为部分偏位；无核周晕；细胞质逐渐变红或嗜酸，可有双嗜性；细胞外形饱满等。虽然间皮细胞的形态有类似单层立方上皮细胞样改变，但目前尚缺乏这种“逆向化生”可能性的证据。

一般认为，间皮细胞是一种单层扁平上皮样细胞，这种理论是建立在单层和扁平的外观基础上的。但由此产生的疑问却无法解释，如既然是扁平上皮那么应该与鳞状细胞相似或多发生鳞状细胞癌，而实际却相反。再如双向分化等。间皮细胞应该被视为一种特殊的有着从小而幼稚的原始细胞到完全成熟的菱形或类圆形细胞的谱系进展的细胞（图2-16），可能包括一种“挤扁”或“收缩”的立方样细胞，间皮细胞的体积或表面积增大可能与浆膜腔的面积大有关，它是一种具有间叶组织本质的具有“膜性”“伸缩性”或“弹性”覆盖细胞而非“上皮”细胞。因而有“立方样间皮细胞”为间皮细胞从幼稚到成熟过程中的一个阶段形态的观点。这种观点存在如下已确定或未能完全确定的观察和认识。

1.在浆膜腔积液中观察到的成熟前或成熟性间皮细胞与立方细胞外形相似。

2.无论是组织学还是细胞学所见的上皮样细胞型间皮瘤均与腺癌形态类似，仅凭光镜难以鉴别。

3.虽然角蛋白（keratin）是鳞状细胞的标记抗体，但同时也是间皮瘤与腺癌的阳性标志物。

4.鳞状上皮一般不存在双向分化，而腺上皮与基底膜之间的肌上皮细胞或柱状上皮下的储备细胞有鳞状分化特征，这与间皮细胞的双向分化相似，但浆膜腔中不存在正常腺细胞的幼稚型前体细胞，而存在转移的腺癌或鳞状细胞癌细胞，角蛋白阳性的鳞状细胞并不代表其由间皮细胞化生而来。

5.虽然可以观察到间皮细胞与单层立方细胞胞质嗜酸性变相类似的形态学变化，但这可能只是其谱系过程中的一个“巧合”或病理过程因素所致。

6.间皮瘤细胞在电镜下特点是丰富而细长的无根微绒毛，以及两个相邻多边形间皮细胞之间具有微绒毛性“微裂隙”样连接和梭形、菱形细胞之间的顶端连接，而单层立方细胞的肿瘤来源腺癌（如肝细胞癌、肾细胞癌及甲状腺大嗜酸性细胞腺癌等）则不具备这种形态结构。后者共同具备的线粒体增多则在间皮细胞（细胞器集中）尚未能证明。

7.静止状态的间皮细胞以磷酸戊糖途径的酶为主，而活跃状态的间皮细胞则以有氧氧化的酶为主。活跃状态的间皮细胞中粗面内质网和线粒体的增加表明其功能状态活跃。这与单层立方细胞的功能变化有相似之处，但仅仅局限在线粒体数量稍有增多。

这些观察点不能肯定两者完全相似，说明间皮细胞与立方上皮细胞两者不同的属性，一个属间叶组织来源（可由波形蛋白等间叶组织标志物阳性得到证明），另一个则属上皮组织来源（可由相关上皮组织标志物证明）。虽具有相似的形态表现和功能变化，但从各个方面提出将间皮细胞视为立方细胞还需做进一步的研究才能确认这种可能，故本书不采用“间皮细胞的立方细胞化生”这一描述。

上述间皮细胞（典型增生）的数量变化、分化、修复以及退化变性等变化是间皮细胞在各种刺激下所发生的非肿瘤性改变，也是浆膜腔积液标本中辨识良性或恶性细胞的重要鉴别点。正确认识这些有时貌似恶性特点的细胞，对于判断良性或恶性有着重要的价值，这是细胞学观察细胞的优势，同时也是细胞病理学工作者的镜检基本功，在与间皮瘤细胞或腺癌细胞的鉴别诊断中将发挥作用。