常染色体显性遗传是什么

根据致病基因所在染色体的不同(常染色体或性染色体),以及致病基因的性质不同(显性或隐性),将单基因遗传病分为常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病、X连锁显性遗传病、X连锁隐性遗传病和Y连锁遗传病等。

(一)常染色体显性遗传病

控制一种性状或遗传病的基因位于1～22号常染色体上,其性质是显性的,这种遗传方式称为常染色体显性遗传(AD)。由常染色体上的显性致病基因控制的疾病称为常染色体显性遗传病。如马方综合征、成骨发育不全、家族性高胆固醇血症等。

在常染色体显性遗传病中,假定用A表示显性致病基因,用a表示隐性正常基因,则基因型为aa的个体正常,基因型为AA和Aa的个体患病。临床上所见患者大多为杂合子(Aa),因为致病基因A是由正常基因a突变而来,而突变是稀有事件,其频率为每代10-6～10-5/基因。由于基因表达受各种复杂因素的影响,杂合子(Aa)有可能出现不同的表现形式,如完全显性遗传、不完全显性遗传、共显性遗传、不规则显性遗传和延迟显性遗传等。

1.完全显性遗传　指杂合子(Aa)的表现型与显性纯合子(AA)的表现型完全相同。如短指(趾)症、并指Ⅰ型、齿质发育不全症等。

并指Ⅰ型是常染色体完全显性遗传的畸形。患有这种畸形的患者第3、4指间有指蹼,其末节指骨愈合,足的第2、3趾间有趾蹼。临床上常见杂合子患者(Aa)与正常人(aa)婚配,其所生子女约有1/2的概率是患者(图4-10)。

图4-10　并指(趾)患者与正常人婚配

图4-11是一例并指Ⅰ型家族系谱,通过分析可看出常染色体完全显性遗传病的系谱有如下特点:①致病基因位于常染色体上,遗传与性别无关,男女发病机会均等。②患者双亲中往往有1人是患者,且绝大多数为杂合子。③患者的同胞和子女中,约有1/2的发病风险。④系谱中通常连续几代都可以看到患者,即连续传递。⑤双亲无病时,子女一般不发病,除非发生基因突变才有例外。

图4-11　并指Ⅰ型家族系谱

2.不完全显性遗传　指杂合子(Aa)的表现型介于显性纯合子(AA)和隐性纯合子(aa)的表现型之间。如家族性高胆固醇血症、软骨发育不全等。

软骨发育不全症是不完全显性遗传病。显性纯合子(AA)患者病情严重,多死于胎儿期或新生儿期。杂合子(Aa)病情较轻,患者四肢短粗,下肢内弯,腰椎明显前突,臀部后突,手指粗短,各指平齐,具有特殊面容(头大,前额突出,鼻梁塌陷,下腭突出),身高在1.3m左右。隐性纯合子(aa)为健康人。临床上见到的软骨发育不全症患者多为杂合子。

若2个杂合子(Aa)患者婚配后,后代中有1/4的可能性为重型患者(AA),1/2的可能性为轻型患者(Aa),1/4的可能性为正常人(图4-12)。

3.共显性遗传　指一对等位基因之间没有显性和隐性的区别,在杂合状态时,2种基因的作用都能完全表现出来。如人类的ABO血型和MN血型遗传。

ABO血型是由定位于9q34上的一组复等位基因IA、IB和i所控制。所谓复等位基因是指一对同源染色体某一特定位点上,在群体中有3种或3种以上的等位基因,但每个个体最多只具有其中的任何2个基因。

图4-12　软骨发育不全症杂合子患者间的婚配

IA编码红细胞表面A抗原,IB编码红细胞表面B抗原,i只决定H物质的产生而不能形成A抗原和B抗原。IA、IB对i为显性,而IA和IB没有显性和隐性的区别,表现为共显性,这样ABO血型系统的遗传方式就包括常染色体完全显性遗传和共显性遗传2种情况,IA、IB和i这组复等位基因就可形成6种基因型和4种表现型(表4-1)。

表4-1　ABO血型系统的基因型和表现型

重点提示

复等位基因来源于一个基因位点所发生的多次独立的突变,是基因突变多向性的表现。复等位基因遗传仍遵循分离定律。

根据分离定律已知双亲血型可以估计出子女中可能出现和不可能出现的血型,即双亲和子女之间在血型上具有特定的遗传关系(表4-2)。因此,ABO血型的检测为法医学的亲子鉴定提供了参考依据。

4.不规则显性遗传　指由于某些因素的影响,有些杂合子(Aa)并不发病或即使发病,但在不同个体中表现程度有差异,如多指(趾)畸形、Ⅰ型成骨不全等。

多指(趾)畸形是不完全显性遗传的典型实例,患者的指(趾)数增多,增加的指(趾)可以有完整的全指(趾)发育,也可以只有软组织增加而形成的赘生物。图4-13为一例多指畸形家族的系谱,分析系谱可知Ⅲ2的二伯父是患者,由此可推知Ⅲ2的致病基因肯定来自父亲。Ⅲ2的父亲Ⅱ3携带有致病基因,由于某种原因未能得到表达,所以未发病,但其携带的致病基因仍有1/2的可能向后代传递。

表4-2　双亲和子女之间ABO血型的遗传关系

图4-13　多指畸形家族系谱

不规则显性遗传病的系谱中,虽然具有一些显性遗传病的特点,但由于带有显性致病基因的杂合子有时不表现出相应的遗传病,常常可以看到隔代遗传现象。

5.延迟显性遗传　指某些带有显性致病基因的杂合子(Aa),在生命的早期不表现出相应的症状,当发育到一定年龄时,致病基因的作用才表现出来。如Huntington舞蹈症等。

Huntington舞蹈症杂合子(Aa)在20岁时只有少数发病,多数在40岁以后发病,随年龄增大发病率逐渐增加,到60岁时发病率可达94%。患者临床特征为进行性不自主的舞蹈样动作,多数患者以舞蹈动作为首发症状,随病情加重,出现智能减退,最终成为痴呆。由此可见,年龄对Huntington舞蹈症是一个重要的修饰因素。

重点提示

延迟显性遗传病一般都在结婚生育子女以后才逐渐发病,对于预防此类遗传病的发生有特殊的困难,故应加强此类遗传病家族成员的婚育优生指导。

(二)常染色体隐性遗传病

控制一种性状或遗传病的基因位于1～22号常染色体上,其性质是隐性的,这种遗传方式称为常染色体隐性遗传(AR)。由位于常染色体上的隐性致病基因控制的疾病称为常染色体隐性遗传病。如白化病、苯丙酮尿症、半乳糖血症、先天性聋哑等。

常染色体隐性遗传病中基因型AA的个体为正常人,基因型aa的个体患病。在杂合状态(Aa)下,由于显性正常基因(A)的存在,隐性致病基因(a)的作用被掩盖而不能表现,所以杂合子不发病,但能将致病基因(a)传给后代,这种表现型正常但携带有致病基因的杂合子称为携带者。当一对夫妇均为携带者(Aa)时,其所生子女中,将有1/4的可能性为患者(aa),3/4的可能性为正常人,表现型正常的每个子女均有2/3的可能性为携带者(图4-14)。

图4-14　常染色体隐性遗传病携带者间的婚配

先天性聋哑是一种常染色体隐性遗传病,患者由于内耳发育不全而无听觉,不能学习说话而伴发哑,习惯上称聋哑。图4-15是一例先天性聋哑家族系谱,通过分析可知常染色体隐性遗传病的系谱有如下特点:①致病基因位于常染色体上,遗传与性别无关,男女发病机会均等。②不连续传递,常为散发,有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者。③患者双亲表现正常,但都是致病基因的携带者。④患者的同胞有1/4的发病风险,患者表型正常的同胞有2/3的可能性为携带者,患者子女往往正常。⑤近亲婚配时,子女发病风险比随机婚配明显增高。

图4-15　先天性聋哑家族系谱

近亲婚配是指3～4代内有着共同祖先的个体之间的婚配。由于继承关系,2个近亲个体可能从共同祖先传来同一隐性致病基因,而婚配后有可能把此基因同时传给子女,使子女同一隐性致病基因纯合概率增加,因此,近亲婚配可导致常染色体隐性遗传病在后代中发病风险增加。

重点提示

近亲婚配是遗传病蔓延的“土壤”,是培育缺陷儿、低能儿的“温床”,故我国婚姻法规定:直系血亲和三代以内旁系血亲禁止通婚。

(三)X连锁显性遗传病

控制一种性状或遗传病的基因位于X染色体上,其性质是显性的,这种遗传方式称为X连锁显性遗传(XD)。由位于X染色体上的显性基因控制的疾病称为X连锁显性遗传病。如低磷酸血症性佝偻病、遗传性肾炎、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、色素失调症等。

在X连锁显性遗传病中,假定致病基因为XA,正常等位基因为Xa,则男性基因型有2种:XAY(患者)、XaY(正常),女性基因型有3种:XAXA(患者)、XAXa(患者)、XaXa(正常)。由于女性有2条X染色体,只要其中任何一条带有致病基因就会发病,故人群中女性患者多于男性患者,约是男性患者的2倍。然而,临床上见到的女性患者多为杂合子,且病情较男性轻,可能是正常等位基因起到了功能补偿作用。

低磷酸血症性佝偻病患者由于肾小管对磷的重吸收障碍,导致血磷下降,尿磷增多,肠道对钙、磷的吸收不良而影响骨质钙化形成佝偻病。症状多发生在1岁左右,最先出现O形腿,严重的有X形腿、鸡胸等骨骼发育畸形,多发性骨折,并伴有骨骼疼痛、不能行走、生长发育缓慢等症状。女性患者多为杂合子,但病情较轻,佝偻症状不明显。

若男性患者(XAY)与正常女性(XaXa)婚配,由于交叉遗传,男性患者的致病基因一定传给女儿,而不传给儿子。因此,女儿全部是患者,儿子全部正常(图4-16)。遇到这种情况,有产前性别诊断条件的,可考虑选择性生育男孩,避免女性患儿出生。

图4-16　低磷酸血症性佝偻病男性患者与正常女性婚配

若女性杂合子患者(XAXa)与正常男性(XaY)婚配,则儿子、女儿各有1/2的发病风险(图4-17)。再发风险高,若无产前诊断条件,不宜再生育。

图4-17　低磷酸血症性佝偻病女性杂合子患者与正常男性婚配

重点提示

在X连锁遗传中男性患者的致病基因只能从母亲传来,将来只能传给女儿,不存在男性向男性的传递,称为交叉遗传。

图4-18是一例低磷酸血症性佝偻病系谱,女性患者多于男性患者,先证者Ⅲ2和其妹妹Ⅲ4是患者,致病基因来自父亲Ⅱ1。X连锁显性遗传病的典型系谱有如下特点:①女性患者多于男性患者,但女性患者的病情往往较轻。②患者双亲之一必定是患者。③男性患者的女儿全部发病,儿子都正常。④女性患者的儿子和女儿各有1/2的发病风险。⑤系谱中可看到连续传递。

图4-18　低磷酸血症性佝偻病家族系谱

(四)X连锁隐性遗传病

控制一种性状或遗传病的基因位于X染色体上,其性质是隐性的,这种遗传方式称为X连锁隐性遗传(XR)。由位于X染色体上的隐性基因控制的疾病称为X连锁隐性遗传病。如红绿色盲、血友病、鱼鳞病、家族性低血色素贫血等。

在X连锁隐性遗传病中,假定致病基因为Xa,正常等位基因为XA,则男性基因型有2种:XAY(正常)、XaY(患者),女性基因型有3种:XAXA(正常)、XAXa(正常)、XaXa(患者)。由于女性有2条X染色体,在杂合状态(XAXa)时是表型正常的致病基因携带者,只有当隐性致病基因纯合状态时(XaXa)才表现出发病。而男性只有1条X染色体,Y染色体上缺少同源节段,只要X染色体上有1个隐性致病基因(XaY)就发病。故X连锁隐性遗传病人群中男性患者远远多于女性患者。

红绿色盲患者表现为对红绿色的辨别力降低,致病基因定位于Xq28。据报道,在中国人中,红绿色盲男性发生率为7.0%,女性发生率仅为0.5%。

图4-19是一例红绿色盲家族系谱,基本反映了X连锁隐性遗传病的系谱特点:①人群中男性患者多于女性患者,系谱中往往只有男性患者。②双亲无病时,女儿不会发病,儿子可能发病,且其致病基因必定来自母亲。③如果女性是患者,其父亲一定也是患者,母亲是携带者或是患者。④由于交叉遗传,男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等有可能是患者。

图4-19　红绿色盲家族系谱

(五)Y连锁遗传病

控制一种性状或遗传病的基因位于Y染色体上,并随Y染色体在上下代间进行传递,这种遗传方式称为Y连锁遗传(YL)。Y连锁遗传的传递规律比较简单,又称全男性遗传,即父传子,子传孙,女性不会出现相应的遗传性状或遗传病。现已知的Y连锁的性状或遗传病种类较少,H-Y抗原、外耳道多毛症、睾丸决定因子等呈Y连锁遗传。

外耳道多毛症患者到了青春期,外耳道中可长出2～3cm成丛的黑色硬毛,常伸出耳孔之外。图4-20是一例外耳道多毛症家族系谱,该系谱中祖孙三代患者全为男性,女性均无此症状。

在单基因遗传中,除了上述5种遗传方式外,还有从性遗传和限性遗传2种特殊情况。

1.从性遗传　常染色体上的基因所控制的性状或遗传病,在表型上受性别的影响而显示出男女分布比例上或表现程度上的差异,称为从性遗传。

图4-20　外耳道多毛症家族系谱

遗传性早秃为常染色体显性遗传病,是一种从头顶中心向周围扩展的进行性、弥漫性、对称性脱发。一般35岁左右开始出现秃顶,而且男性秃顶显著多于女性。这是由于杂合子(Aa)的男性会出现早秃,相反,杂合子(Aa)的女性仅表现为头发稀疏而不会出现早秃,只有纯合子(AA)的女性才出现早秃。出现这种情况是因为秃顶的发生除了秃顶基因的作用外,还受到体内雄激素水平的影响。

2.限性遗传　常染色体或性染色体上的基因,由于基因表达的性别限制,只在一种性别表达,而在另一种性别则完全不能表达,但这些基因都按孟德尔方式向后代传递,这种遗传方式称为限性遗传。这主要是由于男女在解剖学结构上的性别差异造成的,也可能是受性激素分泌的差异造成的。如女性的子宫阴道积水症和男性的前列腺癌。

限性遗传和从性遗传的现象表明,在常染色体遗传病中有时也可看到性别差异,应注意与性连锁遗传病相区别。

重点提示

①系谱是连续传递还是不连续传递,可作为判断是显性遗传还是隐性遗传的一个初步依据,但分析时也要注意是否存在不规则显性遗传或延迟显性遗传。②系谱中患者是否出现明显的性别差异是判断常染色体遗传病和性连锁遗传病的一个明显特点,当然,在实际分析时,也要考虑到从性遗传或限性遗传的因素。