基因治疗和干细胞

近年的研究正试图将组织工程和基因治疗的优势结合起来形成以干细胞为基础的，结合基因治疗的组织工程，通过提供干细胞和理想的蛋白表达环境，以促进组织再生（图11-3）。

图11-3　基因工程干细胞的可能获得途径

成人间充质干细胞是一种非常有前景的研究靶体，它们可以介导遗传信息向子代细胞的复制与传递。由于技术的复杂性以及伦理学因素，应用胚胎干细胞进行基因治疗目前是不可行的。然而，体细胞基因疗法却具有如下优势，即改变的遗传信息不会传递给下一代，从而使之成为干细胞研究的焦点。干细胞组织工程实际应用中的核心问题是干细胞工程中将治疗基因转导到前体细胞的特殊方法学。这些治疗基因携带相关的信息，从而成为发挥作用的关键性因素。基因疗法调节的干细胞组织工程程序包括候选基因的甄选与分离、导入病毒基因组、转染干细胞、在周围基质中的可控性表达，同时不产生有害的不良反应。如上所述，反转录病毒已被广泛应用于干细胞基因转录的多个层面。

基因调控的干细胞在矫正遗传疾病中存在着潜能，这些疾病包括肌营养不良、血友病、囊泡性纤维症。除此之外，干细胞基因疗法也被应用于治疗无遗传基础的后天性疾病，例如癌症、糖尿病、AIDS、帕金森病，或者阿尔茨海默病。然而，这其中需要考虑的风险也很多。例如，反转录病毒易于嵌入到具有活性的基因中，有人提出，它们在干细胞上的应用以及对宿主细胞表型的改变都可以增加患癌的风险。

有效基因疗法的先决条件是在不生成有害副作用的前提下，将治疗性的基因产品导入正确的生物环境下。干细胞在这一理念中的应用符合逻辑，这是因为这些细胞可以将遗传密码传递给子代细胞。然而，这本身就需要创立新的方法策略以使随后的基因表达具有可靠性和可预测性。达到这一目标后，下一步就需要研制一种可以将外来基因安全有效导入干细胞的方法，因为一旦治疗性基因产品失去控制，恶性肿瘤的风险就会随之剧增。干细胞组织工程的先决条件就是在特定的组织环境中通过干细胞分化以精确和有选择性地控制治疗基因的表达。这一技术非常复杂，涉及的影响因素众多，它可以协助调控干细胞分化为特定的谱系，使细胞在后期移植时保持其未分化状态，调节增殖和治疗基因的表达。

为了完成组织工程基因传输及其在成人干细胞中的表达，人们进行了各种尝试。干细胞可以作为细胞发生器，推动成年哺乳动物的组织更新。它们在生命周期中不断增殖产生祖细胞，进而分化、成熟以取代衰老的组织细胞。

骨髓衍生的干细胞可以作为细胞和基因特异性疗法治疗疾病的潜在载体。除骨髓之外，外周血、中枢神经系统、肝、胰腺、肌肉、皮肤、肺、肠道、心脏和脂肪也可以作为干细胞的来源。用于基因治疗的候选干细胞应该具备易于接近、易于获得、获取风险较低且数量充足的条件。综合这些因素，脂肪组织就成了一种前景非凡的干细胞来源组织。脂肪源性干细胞和骨髓源性干细胞具有类似的增殖动力学，此外，其细胞衰老、基因转导效率、CD表面标志物的表达和基因转录情况都与骨髓源性干细胞类似。