时间性控释给药系统

速度性和方向性控释给药系统的设计主要考虑药物的疗效只与血中或靶位药物浓度有关，而与时间无关。但时辰生理学研究表明，人体心率、体温、血流量和内源性物质的分泌等都存在明显的日内节律变化，导致一些疾病（如哮喘、心绞痛、高血压）节律性发作，按照生理和病理节律的需要设计的释药方式符合节律变化的药物制剂，适应生理和治疗的要求。

例如，哮喘在睡眠期间发作是活动期间的100多倍，有昼夜节律，最佳给药时间是清晨4：00。高血压患者开始醒来时体内儿茶酚胺浓度增大，在最初几小时内患者最可能出问题。因此，最佳给药时间是清晨3：00左右。过敏性鼻炎、关节炎、偏头痛、消化系统疾病、癫癎和癌症等其他常见病发作均呈昼夜波动。已上市的口服缓、控释制剂在一段较长时间内或多或少地维持了均匀的血药浓度，保证了药物的缓释或长效。但在治疗期间需反复用药的某些药物，使用缓、控释制剂可使疗效降低且不良反应增大。尤其是具“首过效应”而大量代谢降解的药物（如左旋多巴和丙氧芬），缓释会造成降解量增大和药物生物利用度降低。此外，药物（如硝酸酯类药物）对受体长期刺激会产生耐受性，从而降低疗效。但对一些发作近似昼夜波动特点的疾病，择时释药系统可选择重要时刻释出有效治疗剂量的药物，克服缓、控释制剂的不足。

这种按照生理和病理节律的需要设计药物制剂称为时间控释给药系统，又称时间脉冲给药系统。可分为单次脉冲和多次脉冲释药。

（一）单次脉冲

单次脉冲是指给药系统对外部环境产生响应而1次性突释药物。主要有：

（1）片（丸）剂包衣膜控制脉冲释药时间，如以衣膜的组成和厚度来调节包衣层溶解、溶蚀和熔融过程，或以衣膜的韧性、强度能耐受片（丸）芯的崩解能力、膨胀力、渗透压而爆裂的过程控制脉冲的时间；

（2）不溶性胶囊囊身与囊帽或囊塞脱开过程控制脉冲释药时间，其中包括以亲水凝胶囊塞吸水膨胀与囊身分离过程，以囊心物吸水膨胀例将囊身囊帽分离的过程和囊帽中的渗透活性物质溶解产生的渗透压推动囊内活动隔膜释囊身脱开的过程长短来控制脉冲时间。设计单次脉冲给药制剂的目的主要是为便于临睡前服药能有效控制缓解夜间发作的病情。

（二）多次脉冲

多次脉冲指能释放两次以上（含两次）的给药系统。大多是受（制剂的）外界因素（如加热、磁场、超声波、电场、光照等）激发，每隔一定的时间便释放设定量的药物。这些外界刺激信号可用计算机预编程设定。

1．热控制脉冲式给药系统　利用热敏性材料设计的脉冲给药系统有：

（1）利用热敏性亲水凝胶因升温或降温而膨胀或收缩作为释药开关。

（2）利用亲水凝胶升温膨胀挤压释放药物。

（3）利用酯类的相变温度（Tg），当温度升高＞Tg时，快速释放药物。

2．电化学控制脉冲式给药系统　这类脉冲系统的给药方式比较多：

（1）利用电场敏感性材料（如高分子电解质亲水凝胶）在电场的作用下膨胀（收缩）最为释药开关。

（2）利用电泳和电渗机制控制药物释放。

（3）利用通电时系统内电解质被电解产气推动药物释放或直接安装产气电池启闭药物释放。

（4）利用通电改变体系的pH，采用pH敏感材料可以设计多次脉冲制剂。

（5）利用离子电渗促透皮吸收。1999年麻省理工学院开发出一种药物芯片。内有34个药物储库，每库可盛25nl药物，分别覆盖着金膜，植入皮下后，按编程每施加微小电压金膜即熔，释放一个剂量药物。

3．磁场控制脉冲式给药系统　药物与磁性粒子包埋在共聚物基质中制成的制剂，给入（植入）机体后，外加磁场，激发磁性粒子在共聚物骨架中发生位移和震动，促药物扩散释放。磁场的存在与否起到释药的启闭作用。

4．气流控制脉冲给药系统　这是一种无针头注射给药系统，利用超高速氦气气流对固体药物微粒（体系）加速加压使透过角质层。

5．定时输注系统　常规静脉滴注的滴速往往与脉搏速度相近，应该说这是最典型脉冲给药。定时输注系统是指采用编程或手动钥匙控制注射速度和注射间隔的给药装置。

6．阻滞药控制脉冲式给药系统　其释药过程呈S形。最典型的例子是以不同比例的丙交酯／乙交酯共聚物（PLGA）为基质或囊材设计的狂犬疫苗、乙肝疫苗微球（囊），1次注射可获两次或三次接种的效果。