常见线粒体遗传病

线粒体DNA突变引起的疾病，称为线粒体病（mitochondrial disease）。在线粒体基因组中发现50多种mtDNA点突变和100多种mtDNA重排与人类疾病相关联，涉及各种各样的多系统紊乱。线粒体突变所表现出的一些临床特征包括：肌病、心肌病、痴呆、突发性肌阵挛、耳聋、失明、贫血、糖尿病和大脑供血异常（休克）等。所以当患者同时出现多个器官、多个组织症状而又无法解释其病因时，应考虑线粒体病。测定血浆中乳酸与丙酮酸的比值有助于诊断，DNA分析可发现各种类型的突变。线粒体遗传病的突变类型有：碱基突变（错义突变、蛋白质生物合成基因突变）、缺失插入突变、mtDNA拷贝数目突变。

目前发现的线粒体疾病集中在神经和肌肉系统，内分泌系统等疾病也与线粒体功能障碍有关。

（一）Leber遗传性视神经病

Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）是一种由于mtDNA点突变累及视神经的线粒体遗传病，是一种罕见的眼部线粒体病。1871年由德国眼科医生Leber首次报道。典型的LHON首发症状是视物模糊，继而在几个月内出现无痛性、完全或接近完全性的失明，通常是两眼同时受累。临床表现为急性或亚急性双侧中央视力减退以至丧失，眼底呈视神经退行性变，常伴有神经系统和心血管系统病变。视神经和视网膜神经元退化是本病的主要病理特征。另外还伴有周围神经的退行性变、心脏传导阻滞和肌张力减退等。此病发病通常在20～30岁时首发，但发病年龄范围可从儿童时期一直到70多岁。同时此病通常存在性别差异，一般男性患者是女性的5倍，这种差异的原因还不清楚。LHON分为2种类型：第一种是指单个线粒体突变就足以导致出现LHON表型，在这种类型中，大约95%的病例被证实存在3种突变（G11778A、G3460A、T14484C）中的1种。这3种原发突变的原发频率在世界范围内有很大差异，在北欧、澳大利亚和亚洲主要是MTND4＊LHON11778A，11778A突变在这些地区的患者中占69%～92%。在这种LHON家族中，同质性是很常见的现象。在异质性LHON家族中突变mtDNA的阈值水平≥70%。第二种是指少见的、需要二次突变或其他变异才能产生的临床表型，其生物学基础尚不完全清楚。

目前已报道有10多种mtDNA点突变与Leber病有关，其中4种可直接引起Leber病。这4种突变位置是ND4的11　778位精氨酸→组氨酸；ND1的3　460位丙氨酸→苏氨酸；ND1的4　160位亮氨酸→脯氨酸；细胞色素B的15　257位天冬氨酸→天冬酰胺。其中最常见的是mtDNA第11　778位核苷酸由G→A，约占50%以上的病例。该位置碱基突变导致氧化磷酸化复合物Ⅰ中ND4亚基第340位的精氨酸变为组氨酸，该位置的精氨酸在进化过程中高度保守，从低等生物，如血鞭毛虫，真菌，到人类，均保留该位置的精氨酸，提示它在电子传递过程中起着重要的作用，若发生突变，可降低电子传递效率，从而减少视神经ATP的供应，引起视神经退变。

具有点突变的人并不一定是患者，可以是携带者，其原因是突变mtDNA在细胞质中尚未达到阈值水平。

（二）MERRF综合征

MERRF综合征又称为肌阵挛性癫和破碎红纤维病（myoclonnus epilepsy and ragged red fibers，MERRF）是一种罕见的异质性母系遗传病，临床上表现为多系统紊乱症状：肌阵挛性的短暂性发作，共济失调，脊髓神经的退化等。发病年龄通常在10～20岁。用一种特殊染料可将肌纤维和异常增生的线粒体染成红色，故称为碎红纤维。本病大多数是因为tRNA赖氨酸的T4C环中第8　344位碱基由A→G（A8　344G）引起，这个突变的正式名称为MTTK＊MER-RF8344G。突变的结果影响线粒体编码的tRNA T4C环，由此引起的线粒体蛋白质主要造成复合物Ⅰ和复合物Ⅳ合成降低，复合物Ⅰ和复合物Ⅳ带有大多数的线粒体编码亚单位。临床表现的严重程度与骨骼肌中复合物Ⅰ和复合物Ⅳ缺乏程度密切相关。如果在神经和肌肉细胞中90%的线粒体存在MTTK＊MER-RF8344G突变，那么便会出现典型的MERRF症状，当突变的线粒体所占比例较少时，MERRF的症状也随之变轻。

（三）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性

神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性（neuropathy，ataxia and retinitis pigmentosa，NARP）是一种少见的异质性线粒体病，以发育迟缓、近端肢体肌肉无力、痴呆、抽搐、视网膜色素变性和感觉功能减退为特点。在线粒体ATPase6基因的第8　993位点发生T→G的颠换，使ATPase第6亚单位的第156位上的亮氨酸改变为精氨酸。当突变基因的异质性水平达到70%～90%的时候，就会出现上述症状。如果8　993位置突变的异质性超过90%时，通常会发生一种致命的、发生在婴儿期的疾病，称Leigh综合征（Leigh syndrome，LS）。主要病理学特征是基底神经节细胞的退化，体外细胞研究表明8993G突变阻止了复合物V的质子转位。

（四）MELAS综合征

MELAS综合征又称线粒体肌病脑病伴乳酸酸中毒及卒中样发作综合征（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes，MELAS），是最常见的线粒体病，临床表现为40岁以前就开始出现的复发性休克、线粒体肌病、低张力心肌病、酸中毒、共济失调、痴呆和耳聋等。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖尿病、进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限、眼外肌麻痹、眼睑下垂、肌无力、身材矮小等。MELAS患者的一个特征性病理变化就是在脑和肌肉的小动脉和毛细血管壁中有大量的形态异常的聚集的线粒体。本病80%是由于tRNA亮氨酸的第3　243位的核苷酸由A→G（A3　243G）引起，该位点突变改变了蛋白质翻译的终止密码，从而引起疾病。

（五）KSS综合征

KSS综合征（Kearns Sayre Syndrome，KSS）又称为慢性进行性外眼肌麻痹，是一种累及全身多个系统的线粒体病，临床表现为眼肌麻痹和色素性视网膜炎，通常在20岁以前发病，伴有心脏传导系统异常，脑脊液蛋白浓度增高，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病等，大多数患者在确诊后几年内死亡。研究证实患者骨骼肌细胞mtDNA分子有大片段缺失，范围在20～70kb之间，不同的患者缺失位置和大小，以及缺失的mtDNA与正常mtDNA分子之比有差异。现已知所有基因缺失均发生在含有电子传递链结构单元的线粒体基因组区域。在rRNA基因区的复制起始点未见缺失，约1／3本病患者缺失4　977bp这样一个相同区域，断裂位置分别在ATP酶第8亚基的第8　483位与ND5基因的第13　460位核苷酸之间。缺失后的融合基因编码异常的肽链。大多数的KSS病例是散发的，但不能排除由无症状的母亲遗传而来的这种可能性。KSS的严重性依赖于异质性的程度和DNA结构发生改变的线粒体基因组的组织分布。当在肌细胞中有缺失的线粒体基因组大于85%时，可发生所有KSS的临床特征。在异质性处于较低水平时，PEO是主要症状。当缺失或复制的线粒体基因组在造血干细胞中大量存在时，就会表现出一种致命的早发疾病，称Pearson综合征（PS）。PS的主要特点是血细胞不能利用铁来进行血红蛋白的合成，从而引起缺铁性贫血。

（六）链霉素耳毒性耳聋

链霉素等氨基糖苷类抗生素（庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素和新霉素等）能致耳聋早已报道，这种听力丧失与中等剂量的这类抗生素有关，具有家族性倾向。氨基苷类耳毒性耳聋的致病机制是氨基糖苷干扰了耳蜗内毛细胞线粒体ATP的产生。1993年，Prezant等通过3个母系遗传的氨基苷类抗生素致聋（aminoglycoside antibiotics induced deafness，AAID）家系的研究，首次报道mtDNA编码的12SrRNA基因1　555位点A→G的突变，同年Ghodsian和Prezant等人在散发患者分析中也证实存在1　555A→G的突变。线粒体1　555位点的突变对造成耳聋的外显率存在时间依赖性。另一个导致听力丧失的纯质性突变是7　445位点T→G的突变，突变是重链上的COXI基因最后一个核苷酸和轻链上紧靠3′末端tRNA基因核苷酸的变化，这种突变表现为干扰轻链多顺反子mtDNA的正常进程，观察到tRNA数量和线粒体蛋白质合成速率上的锐减。

氨基糖苷类诱发的耳聋近年来的研究发现，几种退化性疾病，如帕金森（Parkinson）病、阿尔茨海默（Alzheimer）病等，以及衰老现象也与mtDNA有关。由于mtDNA的损伤不易修复，通过溶酶体的自噬作用所清除的异常线粒体有限，造成携带受损DNA的线粒体随年龄的增长逐渐积累。在幼年阶段，脑组织不存在缺失50kb片段的mtDNA，在成年人就可以检测到。另外，人脑部mtDNA损伤程度在63～77岁时比24岁时增加14倍，在80岁时又比63～77岁时增加4倍。因此，线粒体DNA是目前研究衰老机制所关注的问题。

小资料　　线粒体与衰老

衰老是生命活动过程中的一种生理现象。细胞中线粒体的数量随年龄的增加而减少，而体积却随年龄的增加而增大。膨大的线粒体中有时可看到清晰的嵴，线粒体内容物呈现网状化并形成多囊体。在培养的人成纤维细胞中，可观察到两种不同类型的线粒体：Ⅰ型固缩紧密，Ⅱ型大而稀疏。通常每个细胞只含有一种类型的线粒体。随着倍增次数的增加，出现Ⅰ型线粒体的细胞数越来越多。机体成年后随年龄增长，各组织中mtDNA片断的缺失逐渐增多，线粒体氧化磷酸化功能出现下降趋势。

许多学者认为，mtDNA损伤是细胞衰老与死亡的基础。对于mtDNA突变和衰老之间关系的研究主要是利用PCR、SSCP等方法纵向或横向比较体细胞mtDNA突变积累和年龄增长的关系。人们推测，可能是mtDNA突变的积累，导致渐进性生物能量缺乏、细胞损伤、老化并最终死亡；另一方面，可能是mtDNA突变和衰老之间仅仅存在着相关性，仅仅是衰老后的一系列表征之一。线粒体是细胞内自由基的重要来源。mtDNA既无组蛋白保护，又无完整的修复机制，因此其突变率是细胞核的10～100倍。自由基对mtDNA的损伤造成mtDNA突变、数量减少以及转录产物特别是16SRNA减少等，从而影响线粒体蛋白质的合成，甚至导致氧化磷酸化功能降低。因此，mtDNA突变的积累是人类衰老的重要因素。但是有的学者认为，线粒体不是衰老的启动者，而是受害者。