叶酸维生素b12缺乏为啥红细胞变大

巨幼细胞贫血主要是由于缺乏维生素B12和（或）叶酸，使脱氧核糖核酸（DNA）的合成障碍及DNA复制速度减慢而引起的贫血，其细胞学特征是巨幼变。红细胞、粒细胞和巨核细胞均可受累，严重者呈全血细胞减少，维生素B12缺乏还可引起神经和精神的异常，若能早期诊断是可预防的，因此，早期确定维生素B12的缺乏更为重要。

【病因】

引起巨幼细胞贫血的原因主要有：①叶酸缺乏；②维生素B12缺乏；③药物代谢抑制物；④酶的缺陷及某些不明原因的疾病。

1.叶酸代谢及其缺乏的原因

（1）叶酸属水溶性B族维生素，在pH＜4.0时易被破坏，pH＞5.0时较稳定，腌制及过久储存可使其破坏，尤其是长时间煮沸可使叶酸损失50%～95%，动植物食物中均含有叶酸，以新鲜绿叶蔬菜、新鲜水果、蘑菇及动物的肝、肾含量丰富。人体内叶酸含量5～10mg，储存在肝脏中，每天需要50～100μg，若食物中缺乏叶酸，3～4个月可出现叶酸缺乏的表现。营养性巨幼细胞贫血主要是叶酸缺乏所致。

（2）叶酸在近端空肠吸收，在小肠上皮细胞中经叶酸还原酶的催化及还原型辅酶Ⅱ（NADPH）的作用，相继还原为二氢叶酸和四氢叶酸（THF），再转变成有生理活性的N5甲基四氢叶酸，经门静脉进入肝脏、血液中，胆汁中叶酸是血清的2～10倍，随胆汁进入小肠的叶酸被再吸收，称为叶酸的肝肠循环，若胆汁引流体外，则肝肠循环中断，一天内可使血清叶酸下降50%以上。婴幼儿、妊娠期、哺乳期、甲状腺功能亢进、慢性溶血性贫血、恶性肿瘤等对叶酸需要量增加3～10倍，血液透析可丢失许多叶酸，若再有摄入不足，更易发生叶酸缺乏。热带性口炎性腹泻及抗癫药物、磺胺嘧啶、柳氮磺胺吡啶、口服避孕药等可减少叶酸的吸收，叶酸拮抗药，如甲氨蝶呤、氨苯蝶啶、乙胺嘧啶和乙醇均影响叶酸的利用。总之，引起叶酸缺乏的主要原因是摄入不足、吸收和利用障碍。

2.维生素B12代谢及其缺乏的原因

（1）植物中不含维生素B12，动物的肝、肾、肌肉、鱼、禽、蛋、乳等均富含维生素B12，烹调可损失10%～30%的维生素B12。随食物吃进的维生素B12与蛋白质紧密结合，经胃液的胃蛋白酶及盐酸作用而分离出来，再与胃液中的R蛋白结合成R-维生素B12复合物，进入十二指肠，经胰蛋白酶作用再分解出来，与来自胃液的内因子（intrinsic factor，IF）结合成IF-B12复合物，到回肠末端，与肠黏膜细胞毛刷缘的IF-维生素B12受体结合进入肠细胞，再入血循环到肝脏、骨髓贮存。

（2）人体内维生素B12贮量为2～5mg，主要在肝脏，人的日需要量为1～2.5μg，由胆汁排出0.5～10μg／d，其中50%～90%被再吸收，因此，即使完全素食者，10～15年后才出现维生素B12缺乏的表现，可见，单纯因食物中维生素B12含量不足而导致缺乏者，极为罕见。但当内因子完全缺乏时，如全胃切除、恶性贫血、先天性内因子缺乏等，仅3～5年即出现维生素B12缺乏表现。小肠憩室中大量细菌及阔节裂头绦虫均大量消耗维生素B12，回肠末端切除后，使IF-维生素B12受体缺乏而影响维生素B12的吸收，二甲双胍和对氨基水杨酸钠影响维生素B12吸收，胃酸过高可使胰蛋白酶失活，维生素B12就不能从R-维生素B12复合物中降解出来而影响维生素B12的吸收。对维生素B12需要量的增加主要见于妊娠、婴幼儿、溶血性贫血、甲状腺功能亢进症、恶性肿瘤等。由此可见，维生素B12的缺乏主要见于吸收障碍和（或）利用障碍，因所有动物性食物中均含有维生素B12，故因摄入不足而致缺乏者甚为罕见，除非是严格的素食者，在欧美国家，内因子分泌不足是常见的维生素B12缺乏原因。

【发病机制】

1.巨幼变　叶酸、维生素B12缺乏及某些药物均可影响DNA合成，生成快的细胞受影响最明显，使细胞发生巨幼变。

（1）叶酸缺乏：叶酸是DNA合成过程中的辅酶，叶酸缺乏时，DNA合成障碍、速度缓慢，但对RNA合成影响不大，使得细胞的RNA／DNA比值增大，DNA合成量的倍增是细胞分裂的必需条件，由于细胞分裂延迟，加之胞质的增多，使幼红细胞体积大、核的成熟落后于胞质（核染质疏松呈网状），这就是巨幼变。由于幼红细胞发育有缺陷，其寿命缩短而死亡，称为无效造血或骨髓原位溶血，外周血的成熟红细胞寿命亦缩短。粒细胞中有体积巨大的晚幼粒细胞和杆状核粒细胞，分叶核分叶过多，5叶以上易见，称为巨多分叶核粒细胞，巨核细胞体积大、核分叶过多，且互不相连。除血细胞有巨幼变外，消化道黏膜上皮细胞、阴道及宫颈上皮细胞等增殖快的细胞都可发生巨幼变。

（2）维生素B12缺乏：维生素B12也是DNA合成过程中的一种辅酶，缺乏时，细胞内N5甲基四氢叶酸不能转变成其他形式的活性四氢叶酸，并且不能转化成聚合形式的叶酸以保持细胞内足够的叶酸浓度，因此，维生素B12缺乏是通过叶酸代谢障碍而引起细胞巨幼变的。

（3）其他因素：甲氨蝶呤可抑制DNA合成而使血细胞发生巨幼变，骨髓增生异常综合征、急性白血病等可能因DNA在合成过程中发生突变而导致细胞的巨幼变。

2.维生素B12缺乏引起的神经、精神异常　其发生机制有下列两种可能。

（1）髓鞘质的合成障碍并有异常脂肪酸的掺入：维生素B12缺乏时，依赖于维生素B12的甲基丙二酰辅酶A变位酶的功能受损，使髓鞘质的合成障碍，造成神经病变，同时，这种变位酶的功能紊乱还影响甲基丙二酰辅酶A向琥珀酰辅酶A转化，而过多的甲基丙二酰辅酶A又可抑制脂肪酸的合成，从而使异常脂肪酸被掺入髓鞘质中，更影响髓鞘质的合成，导致神经、精神的异常。

（2）DNA合成障碍：动物实验显示，维生素B12缺乏时，依赖于B12的蛋氨酸合成酶的功能紊乱，从而也导致神经、精神改变。

【临床表现】

病因虽有不同，但表现是相似的，各种表现均缺乏特异性。

1.血液系统表现　贫血的发生多较缓慢，常经历几个月后，直至血细胞比容低于20%才出现贫血症状。多表现为虚弱无力、易疲倦、头晕、活动时心悸、气短，皮肤黏膜苍白。因红细胞寿命缩短，故可有轻微黄疸，伴有血小板减少者可发生紫癜、鼻出血、月经过多等出血倾向。

2.消化系统表现　增殖旺盛的上皮细胞，如口腔黏膜、舌乳头、胃肠道黏膜可因DNA合成障碍易发生萎缩，所以病人常出现食欲缺乏、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等。病情严重者可发生急性舌炎，表现为舌有灼热感，味觉异常，尤其在进食时舌尖及舌缘最感疼痛。整个舌面和舌背呈鲜红色，即所谓的“牛肉样舌”，并常见溃疡。病情迁延较长的病人，舌面乳头萎缩、光滑，即所谓的“镜面舌”。

3.神经精神系统表现　叶酸缺乏可有易激动、易怒、记忆力下降等精神症状，其机制不明，精神症状可发生于贫血之前。严重者表现为妄想狂，叶酸缺乏无神经病变。维生素B12缺乏引起髓鞘质合成障碍，累及脊髓后索及侧索时，表现为手足对称性的麻木、感觉异常、下肢步态不稳、行走困难，有振动感、位置感、触觉及痛觉障碍，味觉、嗅觉障碍，共济失调，步态异常，肌力减弱，罗姆伯格征、巴宾斯基征及踝阵挛可阳性。小儿及老年人常表现为精神异常、无食欲、抑郁、嗜睡及精神错乱。近年来，巨幼细胞贫血病人的神经系统症状已较为少见，可能与早期诊断、及时得到治疗有关。少数营养性巨幼细胞贫血病人伴有其他营养不良的改变。如血浆蛋白降低可引起营养性全身水肿，维生素B12缺乏可发生周围神经炎，烟酸缺乏可发生蜀黎疹，合并缺铁则形成“双向相性”贫血，有时易感染及出血。

【临床类型】

1.营养性巨幼细胞贫血　主要是由于摄入的维生素B12和（或）叶酸不足、需要量增加而未得到及时补充所引起的贫血。我国以叶酸缺乏为多见，主要见于孕妇、婴幼儿及嗜酒者。

2.恶性贫血　是由于胃黏膜萎缩、内因子缺乏，使维生素B12吸收障碍而发生的贫血。我国少见，在北欧的斯堪的纳维亚人多见，多数病例在40岁以上，90%病人血清中有壁细胞抗体。

3.药物性巨幼细胞贫血　在病因中所述的相关药物能干扰叶酸或维生素B12的吸收和代谢，引起贫血。

【辅助检查】

1.血象　轻症病人贫血不明显，重症病人外周血中红细胞数明显下降，可低于100×109／L，属大细胞正色素性贫血。平均红细胞体积的增大与贫血的程度相关，轻症贫血时平均红细胞体积为96～110μm3，重症贫血病人可达110～160μm3。平均红细胞血红蛋白含量大于正常，轻症为33～38pg，重症为33～56pg。平均红细胞血红蛋白浓度多正常。血涂片以呈椭圆形的大红细胞居多，染色较深，平均直径及厚度均较正常者增大，红细胞直径曲线高峰右移。常见红细胞大小不均及异形红细胞。重症病人可见较多多嗜性红细胞和嗜碱性点彩红细胞。偶见Cabot环及Howell-Jolly小体、巨大红细胞或巨幼细胞。网织红细胞相对值略增高，但绝对值减少。白细胞轻度或中度减少，多在（3.0～4.0）×109／L，偶有增多者。粒细胞体积增大、核肿胀、分叶过多，有的呈明显的巨型改变。正常人分叶＞5叶的中性粒细胞占0～3%，巨幼细胞贫血病人不仅分叶过多的中性粒细胞增多而且可见核分叶＞6叶者。个别病人在外周血中可出现少数巨杆状核或巨晚幼粒细胞。血小板通常减少，可见到体积如红细胞大小的巨大血小板。

2.骨髓象　红系统明显增多，幼红细胞可达30%～60%，红细胞各阶段均可见到巨幼变现象，巨幼红细胞可占有核细胞30%～50%，其中半数为巨原红和巨早幼红细胞。值得注意的是使用维生素B12或叶酸24h后，可找不到典型的巨幼红细胞。另外，还可见到巨大的杆状核和晚幼粒细胞，粒细胞有分叶过多现象，巨核细胞亦有分叶过多现象，细胞外铁增多合并缺铁时，红系的巨幼变可不典型，但粒系巨幼变依旧，同时，巨幼细胞贫血时的血清铁、运转蛋白饱和度、血清铁蛋白都是增高的，若减少则提示缺铁的存在。

3.胃液检查　有的病例显示胃酸缺乏，胃液中无内因子。胃的分泌障碍即使经过充分治疗，也难以恢复。

4.血清维生素B12、叶酸测定　测定方法有微生物法及放射性核素法，常用后法测定，若维生素B12＜74pmol／L（100ng／ml），叶酸＜6.81nmol／L（3ng／ml）为缺乏。由于吃一餐含有叶酸的饮食就可使血清叶酸暂时升高，故测定血清叶酸不可靠，若能测定红细胞内的叶酸则更可靠，红细胞内叶酸＜227nmol／L（100ng／ml）为叶酸缺乏。

5.血清甲基丙二酸测定　维生素B12缺乏者甲基丙二酸是升高的（参考值70～270μmol／L），叶酸缺乏时则不升高，此试验可区别维生素B12与叶酸缺乏。

6.其他　①血清乳酸脱氢酶升高；②血清间接胆红素可略升高；③血清铁及总铁结合力均升高。

【诊断】

根据病史、体征及细胞学检查，多可作出诊断，有条件可做维生素B12和叶酸的测定以帮助诊断，若再加上诊断性治疗则更可证实诊断，方法是给予生理剂量的维生素B12（2μg／d）或叶酸（2mg／d）治疗10d，如果症状改善，网织红细胞升高、巨幼细胞形态迅速改变，则诊断是正确的。

【鉴别诊断】

1.巨幼细胞贫血　重要细胞学特征是巨幼变，故首先应与能引起巨幼变的其他疾病鉴别。

（1）红白血病：除了血细胞有巨幼变外，还有肝脾大、胸骨压痛，尤其是骨髓中有20%以上的白血病细胞（原始细胞），可与巨幼细胞贫血区别。

（2）骨髓增生异常综合征（MDS）：虽也有血细胞的巨幼变，但对维生素B12和叶酸治疗无反应，而且血清的维生素B12和叶酸也不减少。

2.严重巨幼细胞贫血　也可呈全血细胞减少，故应排除其他能引起全血细胞减少的疾病，如再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、MDS、脾功能亢进及白细胞减少性急性白血病等（详见再生障碍性贫血的鉴别诊断）。

【治疗】

1.叶酸缺乏的治疗　叶酸5mg，3次／d，口服。肠道吸收不良者，四氢叶酸钙3～6mg，1次／d，肌内注射。应用57d，网织红细胞升高，2个月血象可恢复正常。若伴有维生素B12或铁缺乏者，则应同时补充维生素B12或铁剂。大剂量叶酸可使维生素B12缺乏者的贫血得以改善，但是，神经系统损害还会继续发展，应避免这种错误治疗。

2.维生素B12缺乏的治疗　维生素B12100～500μg，1次／d，肌内注射，2周后改为每周2次，至血细胞恢复正常，一般用药5～7d即可出现网织红细胞升高，2个月后血象恢复正常，合并缺铁者应同时补铁。对于有神经精神异常者，维生素B12可能要使用1～1.5年方可缓解。病程＜6个月者，神经症状可望消除，但病程太久者很难完全恢复正常。对于恶性贫血，维生素B12500～1　000μg，1个月1次，肌内注射，终身维持。

3.对症治疗　由于巨幼细胞性贫血发生非常缓慢，即使是重度贫血者，亦有较好的代偿适应能力，故尽量不要输血，非常必要时，应缓慢输血，以免诱发心力衰竭。发生感染时可选用有效抗生素治疗。巨幼细胞贫血经治疗可很快出现疗效，一般5～7d网织红细胞升高，7～10d粒细胞和血小板恢复正常，2个月红细胞恢复正常。如果血液学异常不能被彻底纠正，应寻找是否有其他病因存在，如缺铁、甲状腺功能减退症等。

【预防】

改变偏食习惯，提高膳食质量，改善烹调习惯，对孕妇、哺乳妇女及婴幼儿等高危人群，应适时补充维生素B12和叶酸，以防止贫血的发生。

【预后】

只要诊断及时、治疗恰当，巨幼细胞贫血的预后是良好的，但对延误诊治者，也可发生终身致残甚至死亡。