基因遗传学说与高血压

高血压基因遗传学说认为，高血压患者可能在某一生化过程存在缺陷。按1983年Rapp的标准，判别一个生化或生理性状是否为高血压遗传所决定，必须是：①高血压时确实存在某一生理或生化异常；②该变化能合理解释高血压发生；③在杂交子代，该性状与高血压关系密切，二者同时分离；该变化能合理地解释高血压的发生。

高血压发病机制的基因学说有2种。第一种是单基因遗传，认为高血压患者可能在某一生化过程中存在缺陷，单基因学说于1932年由Weitz所提出，支持这种观点的人有Levine，Garan等。持这种观点的学者，主张集中精力研究细胞膜功能及其与高血压的关系。第二种是多基因理论，认为通过多种遗传因子经由不同的途径影响血压。多基因理论于1954年由Hamilton提出，支持者有Harlar和Williams等。其基本观点是每个基因因子操纵影响血压的不同机制。该学说近来有兴旺的迹象，这是因为分子克隆技术的发展和实际应用的结果。现在已能应用克隆基因在体外构成突变基因后，直接注入动物受精卵，并在子宫腔内发育成胎，而制造成了高血压新型动物模型——转基因动物（transgenic animal）。1990年，Mullin提出14种种系鼠可作此种高血压转基因动物模型。

1990年，Williams更加强调高血压发病机制的多基因学说。他认为高血压可以概括为两大因素，并可以写成一个方程式：即基因＋环境＝高血压。同时，列出了多个单基因＋不同环境因素，可以形成不同类型的高血压。这就是Williams的人类多基因高血压发病机制。该学说可以概括如图17－4所示。

图17－4　人类高血压多基因学说（Willians，1990年）

高血压是一种遗传与环境因素相互作用所致的疾病。多年的流行病学研究确定了环境因素在高血压发病中的作用，而明显的家族聚集倾向、同卵双生子发病的一致性等又提示了遗传因素所起的作用。

群体中个体血压的变异是一种质量性状（qualitative trait），还是一种连续分布的数量性状（quantitative trait）这个问题曾在20世纪60年代引起了一场争论，并由此提出了高血压的2种遗传模式，即寡基因模式（oligogenic model）和多基因模式（polygenic model）。前者指血压的升高与一种或几种主效基因（major genes）的作用有关，而后者涉及许多微效基因（minor genes）的累积效应。随着分子遗传学研究的不断深入，迄今不仅发现了符合寡基因模式的单基因遗传性高血压（monogenic hypertension），而且对高血压病（essential hypertension，EH）有了更进一步的认识，遗传异质性、外显不全、表型模糊等特点使其更倾向于多基因遗传模式。

因EH属于复杂性状（complex trait）疾病范畴，故对其病因的认识远非单基因遗传性高血压那样清楚。EH是“基因－基因”与“基因－环境”相互作用的产物。EH具有遗传性，因其具备以下特征：①家族聚集倾向。EH患者的一级亲属更易患高血压；55岁前发病的EH患者中，有EH家族史者高出无家族史者3．8倍之多。②同卵双生子发病一致性；③种族差异性。黑人更易患高血压，具有高血压的种族素质（racial predisposition）。

EH为多基因共同作用的产物，这一观点已得到广泛认同。多基因模式更符合血压变异的数量性状特征。这些基因既具有各自独立的效应，呈显性或隐性遗传，又相互作用，并通过分子、细胞、组织、器官等不同水平的数种中间表现型（intermediate phenotype，IP）的介导，最终导致血压升高（图17－5）。有人曾提出“阈值（threshold）”的概念，即只有相关基因的共同作用达到一定程度方能引起血压升高。据Mongeau报道，30%～60%的血压变异可归因于基因的作用。

EH亦受环境因素的影响，如钠、钾、钙等的摄入、精神应激、体力活动程度、口服避孕药等。环境因素通过与基因的相互作用对血压产生影响：①影响基因表达，以钠的摄入为例，有研究显示，正常个体在高钠摄入时肾素基因的表达相应减弱，以使肾排钠增加，从而防止血压升高。而某些EH患者缺乏此保护机制。②作用于基因产物。如过量摄入甘草时，甘草可直接抑制11－βOHSD的活性。

如何“找到”EH的相关基因？多基因遗传性疾病的相关基因研究已成为当今医学与遗传学研究的前沿，功能克隆、候选基因策略、定位克隆和定位候选策略等是其主要的研究策略。EH的相关基因研究多采用候选基因策略。从理论上讲，任何基因如果其编码的蛋白质参与了血压调节机制，该基因就可作为EH的候选基因。采用该策略迄今已经鉴定了数十种EH的相关基因。但该策略存在的一个主要问题是需要鉴定的基因过多，且由于存在遗传异质性和外显不全的干扰，容易出现假阳性结果，而且要找到真正具有可比性的病例对照并非易事。

图17－5　高血压与其中间表现型

随着人类基因组计划（human genome project，HGP）的顺利实施，一种崭新的相关基因定位策略——全基因组扫描（whole genome scanning）已成为当今基因定位的重要工具。该策略以定位克隆为基础，选择覆盖整个基因组的大量DNA遗传标记对家系或人群进行基因型和表现型的连锁分析，从而对相关基因进行定位。其最大的优点在于可以发现染色体上尚未认识的热点区域。需要注意的是，遗传标记的数量应足够多，密度应足够大，这样才能避免漏检。