前列腺素代谢与动脉粥样硬化

近年来，对前列腺素（prostaglandins，PG）的研究取得了可喜的进展。PG代谢产物在动脉粥样硬化中的作用，已是当前研究的前沿课题。

PG广泛存在于哺乳动物的各种重要组织和体液中，它的前身物质是一组有20个碳原子的不饱和脂肪酸，分子中有一个环戊烷。PG按其结构可分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。哺乳动物全身各部的组织、细胞均可产生PG。精液中类型最多，浓度最高；肾脏髓质中为PGA2；胃黏膜中为PGE2；肺、脑组织中为PGF和少量PGE。其中以花生四烯酸最重要。

花生四烯酸（arachidoninck acid，AA）为20碳的不饱和脂肪酸，在体内能代谢、转化成一系列活性物质。它们的衍生物如PG、血栓素（thromboxane）及白三烯（leukotreines，LTS）等都有很强的生物活性，在生理、病理生理过程中及治疗上都具有重要意义。虽然它的发现已有近70年的历史，但近20年来研究仍非常活跃，大部分人认为它是重要的细胞功能调节物，因而称之为局部激素。

1930年，美国的Kurzok及Lieb首次将人的新鲜精液涂在人的子宫平滑肌束上，观察到引起子宫肌束强烈收缩或松弛效应。1933－1935年，美国的Goldblott和瑞典的Von Euler，各自从人的精液及羊的精囊酯类提取物中获得一种活性物质，能使平滑肌收缩；注入人体内可引起血压改变，Von Euler称之为“前列腺素”。这个名称一直沿用至今。1945年，Bergstrom等开始分离和提纯前列腺素，到1966年分离和提纯出13种前列腺素，并分别确定了它们的化学结构。开始仅从组织中提取少量前列腺素，直至1965年，Bergstrom及荷兰的Von Dorp发现AA可转变成前列腺素，从此就开始了前列腺素的生物合成。以后又从加勒比海的柳珊瑚中发现含有大量PGE2的代谢物——PGA，其PGA2可达湿重的1．5%，可用它转化成PGE2及PGF2α。

1967－1972年，Smith，Willis和Vane等发现阿司匹林和其他非甾体抗炎药能阻断PG的合成。这不仅为探索该药的作用机制开辟了通道，而且还为PG的研究提供了一个有力的工具。1973年Hamberg和Samuelsson发现在PGE2，PGF2α的合成过程中，有一种不稳定的中间体——内过氧化物（PGG，PGH），并发现这是AA在环氧化酶（cyclooxygenase）作用下产生的，非甾体性抗炎药能抑制环氧化酶，阻断PG的合成。1979年，他们证实TXA2合成酶使血小板中AA转化成为血栓素A2（TXA2）。由于这种物质能引起兔的主动脉强烈收缩，开始曾将它称之为“兔主动脉收缩物质”（RACS）。1976年Vane等发现，在血管壁内过氧化物可转化为另一产物——前列环素（prostacycilin，PGI2），起初称它为PGX。PGI2和TXA2在体内很不稳定、对血小板和血管平滑肌有强烈的生物活性。这两种物质的发现，促进了PG研究的发展。

1979－1980年，Samuelsson和Borgeat提出了过敏中慢反应物质（SRS－A）的合成过程，它们认为AA在另一种酶的作用下，不经过内过氧化物而生成另一类化合物。因为它们主要由多核粒细胞、嗜碱粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞合成和释放，故命名为“白三烯”（leukotreines，LTS）。通过一系列研究，发现了这类化合物的结构及生物合成途径。此外，又发现了对白细胞具有很强的趋化性的LTB4。这类化合物的发现，使免疫、炎症、过敏等的研究有了非常重大的进展，这些进展具有重要的生物学及医学意义。

近年来，由于AA及其代谢产物的一系列研究成果出现，以及分析技术的发展，对它们的研究进展迅速，发现它们几乎参与了所有的细胞活动，并参与了炎症、免疫、过敏、凝血、心血管疾病等重要的病理过程，不仅为临床治疗提供了理论基础及实践依据，而且还提供了这些AA的衍生物作为治疗药物的可能性。1982年，Samuelsson，Bergstrom和Vane等因此而获得诺贝尔奖。

Samuelsson等研究成果的意义，不仅为许多疾病的病理过程提供了理论基础和实践依据，还为研究动脉粥样硬化的发病机制拓宽了视野，将动脉粥样硬化的研究从宏观引向微观，从细胞水平引向亚细胞和分子水平，从局部引向整体研究，从被动解释动脉粥样硬化症发病机制到主动干预疾病过程，使动脉粥样硬化症发病机制的研究服从于防病、治病，提高人类健康水平这个根本的宗旨。

PG的作用极为广泛复杂，但在动脉粥样硬化症的发生和发展中作用取决于以下因素：①PGI2与TXA2的激活和生成，促进血小板聚集，而血管内膜合成的PGI2则能拮抗血小板聚集；②TXA2与PGI2比例的异常升高，可导致血栓的形成；③TXA2与PGI2的动态平衡失调，血管内皮细胞受损；④使血小板的环－磷酸腺苷（cAMP）水平降低；⑤使血管内膜合成PGI2减少。