受体的发现

心脏电生理学的研究与发展，无疑对心脏本质的认识向前迈进了一大步。心脏本身与身体其他器官及其功能有着密切的联系，它们之间相互影响。然而，作用于心血管的神经系统、激素和药物是怎样发挥作用的？心脏和血管本身又是怎样应答的？这些问题的回答应归功于受体的发现。

远在1878年，Langley在研究阿托品及毛果芸香碱的药物作用时，就提出了药物之所以能发生作用，必须与机体组织的一部分相结合，后来他曾把这一部位称为“接受物质”（receptive substance），以后又有人称为作用点（active patches）。

1906年，Langley在实验研究烟碱与箭毒对肌肉作用机制的基础上，提出在肌肉－神经接头区域有接受物质的存在。烟碱就是与这种物质结合而产生兴奋。箭毒与烟碱互相争夺该物质，从而引起肌肉松弛。同年，英国的Dale观察到，给猫注射肾上腺素后血压升高。若将麦角胺10mg与肾上腺素100mg混合，再给猫静脉注射，血压不但不升高，反而下降。此即所谓“肾上腺素的血压反转现象”。这种“奇妙”的现象，虽然当时不能很好地予以解释，但却提出了存在受体的可能性。

1910年，Ehrilich提出了“钥与锁”或“受体”的假说来解释药物的作用。Ehrilich认为一个细胞的某些点是活泼的，而药物则作用于这些点上。只有那些化学结构适宜的药物，才能与这些点结合，进而产生药理作用。

化学和解剖学、生理学的发展，促使药理学于19世纪后半叶内发展成为实验药理学。药理学家开始用动物实验和仪器观察了自植物或动物提取的某些成分对机体的作用，结果发现，有的成分兴奋或增强某些生理功能活动，有的则抑制或减弱生理功能活动，并且还观察到这两方面的物质可相互拮抗。Langley在观察和分析毛果芸香碱（匹罗卡品）和阿托品的作用时，于1878年提出在细胞上含有能够和药物有效成分起反应的可接受物质。这不过是一种设想，他用能接受药物有效成分的物质以解释所观察到的现象。这种设想的“接受物质”，被当时的生理学家和药物学家用来解释各种生理和药理现象。Ehrilich于20世纪初，开始用“receptor”（受体）表达化学药物作用于锥虫的特定部位，并且也用来解释免疫血清的作用。他认为有效物质必须和特定部位结合“固定”才能发挥作用。

“受体”一词的推广应用，是在20世纪20～30年代。受体学说的提出距今已有100多年的历史。长期以来，人们经常提出的问题是：什么是受体？什么是配体（ligand）？受体学说的基本概念是什么？受体被激活后信息是怎样传递（transduction）或换能的？如此等等。

Langley的经典理论认为，化学物质启动或改变细胞效应是通过作用于专一部位。他将细胞的接受部位称之为受体物质。如接受药物的刺激和信息传递，并引起药理效应。当时他提出了两个基本概念：一是专一配体的识别能力；二是配体－受体络合物能启动生物效应。这些概念虽距今已有100多年了，看来还是正确的。

1913年，Ehrilich提出了“锁与钥”作为配体－受体的模型假说，并明确提出了“受体”这一名词。Ehrilich这一假说的缺点是把配体和受体看成是静止的东西。

1933年，Clark观察了乙酰胆碱作用于蛙心的效应－剂量关系后，发表了一系列论文和专集。他的研究和理论为受点学说（receptor theory）奠定了基础。他提出各种活性物质和相应的特异性受点之间的效应，服从于质量作用定律；产生效应的大小，与特异性受点被此物质占有的比率成正比。他的这个“受点占有学说”（occupation theory）和他所提出的药物与受体之间“亲和力”（affinity）概念，至今仍为人们所沿用。Clark认为，药物主要作用于细胞表面，故进入细胞内作用就减少；并认为细胞表面存在活性区域，如以乙酰胆碱作用的活性区域与心脏大小比较，相差1012倍。这就是说，乙酰胆碱只作用于细胞表面的一极小部分分子上。尽管如此，但占有学说并不能解释为什么在同一类药物或活性物质中，产生最大效应有的相同，有的不同。如果说每种物质的最大效应都已表明所用浓度或剂量已占有全部受点，那为什么最大效应并不都是一致的？今天看来，Clark当时已意识到多数受体存在于细胞膜表面，但他并没有明确提出受体也可能存在于细胞内。不可否认他的观察确实是仔细深刻的。由于Clark从事的研究局限于水溶性的神经递质方面，没有去研究甾体类激素受体，故不可能发现细胞浆内的受体。

20世纪50年代，Ariens研究了许多类活性物质。他系统研究了各类同系和类似的化合物，发现在一系列化合物中，有的是产生最大效应的激动剂（agonist），有的则不产生效应，但有拮抗激动剂的作用。它们是拮抗剂（antagonist），还有一些化合物不能达到产生最大效应的激活剂所产生的高度，但在一定条件下还有拮抗激活剂的作用。它们是部分激动剂（partial agonist），现在又称作混合激－抗剂（mixed agonist－antagonist）。所以，Arens根据其实验结果，提出了“内在活性”（intrinsic activity）这一概念，来解释Clark受点学说所不能解释的某些现象。Arens的内在活性论点，是指每种活性物质之所以能产生的最大效应，完全取决于分子本身的结构性质。

20世纪60年代，有两方面的研究把受体学说大大推进了一步：一是Sutheland发现环磷腺苷（cAMP）及其与β－肾上腺素受点和许多肽类激素受点的关系。这个发现填补了受点－效应之间的部分空白，为研究产生效应的分子理论开辟了新的途径和启示；二是将放射性核素标记的配基应用于受点的研究，使人们有可能从受点的分子实体进行观察。但于20世纪60年代里，由于还缺少高比活性的放射性核素标记的配基，这方面的研究只显示了学者们所追求的目标，并没有取得重大成就。到20世纪70年代，由于技术改进而获得了高比活性的放射性核素标记的配基，在烟碱样乙酰胆碱受点（N－AChR）和阿片受点（OPR）的研究上都已有重大突破。雌激素受点的研究，也是由于用了高比活性的放射性同位素标记的配基才获得新的进展。

近10余年的研究，已经肯定了受点分子的蛋白质性质，能识别特异性，并与之结合的部位只是受点大分子的很小部分。这表明沿用半个世纪以上的receptor一词的含义，已很不适应。因此，在文献用词中有binding site，receptor site，receptor molecule等。我国所用的词原是receptor一词翻译的。

受体学说之所以能够成立的另一个重要理由是，因有高度选择的对抗性药物的存在。微量的抗组胺药，能完全消除组胺的作用，但对乙酰胆碱的作用却毫无影响。这一事实很难用别的原因解释，只能用受体学说加以说明。1935年，Dale根据植物性神经末梢释放递质的不同，将其分为肾上腺素能神经和胆碱能神经，并将其与相应递质发生反应的受体，称为肾上腺素能受体和胆碱能受体。1948年，Ahlquist研究了几种拟肾上腺素药物对整体动物和离体器官的作用，并对其效价进行了比较，提出了有2种不同肾上腺素能受体的假说，分别命名为α受体和β受体。

1964年，Furchpott提出所谓受体必须具备一定的条件：①必须有直接与受体作用的兴奋剂；②必须有合适的阻断剂，能选择性拮抗兴奋剂的作用；③受体对兴奋剂的主动摄取应该能够被阻断；④应进行对照实验，以排除药物的一般药理作用。