幼年型粒－单核细胞白血病

幼年型粒－单核细胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia，JMML）亦称幼年型慢性粒－单核细胞白血病（JCML），为主要见于儿童（＜14岁，95%＜4岁发病）的克隆性造血干细胞增殖性疾病。增生细胞以粒系和单核系明显。约10%同时有神经纤维瘤病1型（NF－1）。

确切发生率不清，占儿童白血病的2%～3%。＜14岁的MD／MPN的20%～30%。男性发病约为女性的2倍。

（一）临床与血液学表现

常诉发热、无力、出血，50%以呼吸系感染症状，咳嗽、呼吸急促和哮喘就诊。肝脾淋巴结肿大，40%～50%面部湿疹样皮疹，尤其有NF－1者还可有牛奶咖啡色斑，皮疹可为JMML首发表现。

PB有特征性发现为白细胞增多，30×109／L上下，5%～10%可＞100×109／L，有幼稚细胞，单核细胞也明显增多，亦可出现幼稚单核细胞，原始细胞（原粒、原单和幼单核细胞）常＜5%，亦可多，但＜20%，少数患者还有嗜酸粒和嗜碱粒细胞增多。也可见有核红细胞，而呈幼红幼粒性贫血，贫血多为正细胞性，亦可小细胞性，为大细胞性者多有染色体异常，单体7（－7）。多为血小板减少，可重度减少。50%NAP积分减低。

BM有核细胞增生，以粒系为主，红系增生，单核细胞增多为BM，有核细胞5%～30%，原始细胞＜20%，巨核细胞数减少，三系均可有不同程度的病态造血现象。

由于胎儿红细胞增多，故HbF增高，如就诊时HbF＞0．15（15%）预后不良。

细胞遗传学检查无Ph染色体，亦无BCR－ABL融合基因，30%～40%患者有染色体异常如－7，20%有癌基因ras点突变。

PB和BM细胞培养，不加细胞生长因子，可自发形成巨噬细胞集落。JMML细胞对GM－CSF、TNFα和IL－1β特别敏感，JMML单核细胞释放IL－1，增强GM－CSF和TNFα作用。TNFα能抑制正常血细胞集落形成。有NF－1的JMML失去正常NF－1等位基因，使神经纤维蛋白（neurofibromin）短缺，ras活性增强使GM－CSF增殖作用增强而发病。

JMML预后不良，30%患儿病程进展快，表现为原始细胞增多，血小板减少，贫血加重，进行性脾大，多于1年内死亡。也有极少数患儿可自发缓解者，有EB病毒感染。化疗可改善预后，10%～20%可进展为急性白血病。

Passmore等提出本病FPC预后积分系统：F为HbF＞10%，P为血小板≤40×109／L，C为复合核型异常，三项各为1分，积分为0～1者5年生存率61．6%，积分2～3者于4年内死亡。

婴儿－7综合征（infantile－7syndrome，IMo7）发病＜2岁，临床与血液学表现酷似JMML，易反复感染，NAP不一定降低，HbF不一定增高。病程较缓和，经3～6年可转为急性髓系白血病，可作为JMML的一型。有－7者常转化为急性白血病，无－7者常有HbF增高，多死于骨髓衰竭。

（二）诊断与鉴别诊断

1．诊断标准

（1）我国诊断JMML标准：

①PB单核细胞增多＞1×109／L；

②原始细胞（包括原、幼单核细胞）少于PB白细胞或BM有核细胞的0．20（20%）；

③Ph和BCR／ABL阴性；

④外加下列4项中任何两项：HbF高于年龄应有值，PB中有不成熟粒细胞，WBC＞10×109／L，克隆性染色体异常（常为7单体）；

⑤体外培养粒单系祖细胞GM－CSF高度敏感。

（2）1994年国际粒－单核细胞白细胞工作组将临床和血液学特点基本相似的JMML、IMo7、小儿CMML等统称JMML，并提出诊断标准：①PB白细胞＞13×109／L，单核细胞绝对值＞1×109／L，并出现幼稚粒细胞；②BM中原粒细胞＞0．30（30%）；③无Ph染色体和BCR－ABL融合基因。

（3）WHO诊断JMML标准为：①PB单核细胞＞1×109／L；②原始细胞（原粒、原单和幼稚单核细胞）在PB白细胞中和在BM有核细胞中都＜0．20（20%）；③无Ph染色体和BCRABL融合基因；④加上以下≥2项：HbF增高，PB有幼粒细胞，白细胞＞10×109／L，克隆性染色体异常（可能－7），体外培养髓系祖细胞对GM－CSF高度敏感。

2．JMML应与下列疾病鉴别

（1）与CML鉴别：儿童慢性髓系白血病中以慢性粒细胞白血病多见，占儿童白血病中1%～2%。其与JMML不同在于：①前者发病男女相等，多＞5岁，后者男性多于女性，多＜2岁；②前者无神经纤维瘤，后者常有；③前者无出血、淋巴结肿大和皮疹，后者常有；④前者可有中枢神经侵犯，后者无；⑤前者Ph染色体和BCR－ABL融合基因阳性，后者阴性；⑥前者无单核细胞增多，血小板可增多或减少，后者有单核细胞增多，血小板数常正常；⑦前者HbF不增高，后者常增高；⑧前者生存期较长＞3年，急变多，后者生存期＜1年，急变少；⑨前者NAP积分几乎100%减低，后者50%可减低。

（2）与家族性慢性髓系白血病（FCML）区别：FCML发病也多见于＜2岁，有发热、感染、出血、脾大、淋巴结肿大、Ph染色体阴性，单核细胞亦可增多等与JMML相同，但有下列几点不同于JMML：①前者男女发病相等有家族史，后者男性多于女性，无家族史；②前者无神经纤维瘤，后者有；③前者无湿疹样皮疹，后者多有；④前者单核细胞增多明显，后者较轻；⑤前者＜15%HbF增高，后者＞75%可增高；⑥前者NAP积分减低，甚至其父母和祖父母亦低，后者50%减低，无家族减低。

（3）EBV相关性JMML：EB病毒感染可致JMML样改变，应有EBV感染血清学依据，为EB病毒所致类白血病反应，可自发缓解。为此，对JMML都应查EB病毒。

（4）急性微小病毒B19感染：Yetgin等报道1例急性微小病毒B19感染酷似JMML。患者为11个月男婴，发热、淋巴结和肝肿大，Hb　105g／L，血小板250×109／L，白细胞28．8×109／L，分类中20%为单核细胞有病态，BM多系异常，红系有巨大早幼红和原红细胞，5%的粒－单核细胞颗粒减少，3%～10%原始细胞有粒－单核特点，有小巨核细胞。微小病毒B19阳性，经抗病毒感染治疗而愈。

（5）与先天愚型Down综合征一过性MD／MP或急性白血病鉴别：Down综合征一过性血液学异常表现为贫血（多为大细胞性），血小板减少，白细胞增高，原始细胞0．00～0．87（0～87%），还有幼红细胞。BM原始细胞0．00～0．87（0～87%），巨核系和红系发育异常。细胞化学PAS、POX、SBB阴性。免疫表型：CD34、CD45、CD7、CD33、CD117和血型蛋白A阳性，CD41、CD61阳性率不定。这些血液学异常在3个月内消失。外加遗传学有三体－21，不难与JMML区别。

（三）治疗

无特效治疗。令人振奋的是，在1994年Castleberry等用13－顺式维A酸100mg／（m2·d）治疗10例（男女各5例），有效者治疗2周显效；若治疗1个月无效增至200mg／（m2·d），2例完全缓解，3例部分缓解，1例稍有好转，4例恶化。缓解者可维持6～83个月，无明显毒性反应。我们认为，既然13－顺式维A酸有效，也可尝试全反式维A酸。法尼基转移酶抑制剂、二磷酸盐、雷帕霉素均能抑制Ras或其下游信号传系统，治疗JMML有效，可以选用。其他药物如6－MP、阿糖胞苷、依托泊苷等治疗CML甚至AML的方案都可应用。治疗CMML有效的托普特肯2mg／（m2·d），肌注，5天，每3～4周1个疗程，亦可应用。最好能行异基因造血干细胞移植。

（四）疗效标准

可参照CMML疗效标准。