移植后淋巴增殖异常

移植后淋巴增殖异常（PTLD）是一种在实质性器官和骨髓移植后出现的严重并发症，其发生率在0．5%～30%，病死率＞50%。PTLD的发生与EB病毒感染有关，＞90%的PTLD为B淋巴细胞来源，并且约95%的患者同时伴有EB病毒的感染。像前一节讨论的药源性皮肤癌一样。

【临床表现】　表现多样，且无特异征象，极易与急性排斥反应等混淆。患者可能在无明显症状时就有了局部器官或全身受累的表现，其可能具有的一些临床表现如下：

1．在移植后6个月至1年内可出现单核样感染的表现，如发热、迅速增大的扁桃体和颈部结节、巨脾、外周血淋巴细胞增多等，这经常是PTLD的早期表现。

2．免疫抑制过强的患者可能在移植后几周内出现累及多个器官（胃肠道、脾、肺、心脏、肾等）的广泛病变，表现为腹痛、腹泻、脾大、胸腔积液及肾病综合征等，甚至发生败血症。

3．移植1年后，PTLD的临床表现更为局限化，极少产生全身症状。可发现结外淋巴组织的病变和内脏淋巴结大，但无浅表淋巴结受累；可有胃肠道受累；20%的病例移植器官自身受累，常被误认为是排异反应；部分患者可有中枢神经系统受累的表现；较多患者可发现多发性肺部结节，并且只有肺部受累。PTLD的确诊仍应该建立在组织病理学上，但目前尚无统一标准。

【致病机制】　PTLD的发病机制目前仍不清楚。因绝大多数PTLD病例存在EB病毒感染，EB病毒在PTLD的发病机制中可能扮演了非常重要的角色。

【致病药物】　有环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤等。

环孢素是一种强效且相对特异的抗T细胞抗原，其使用初期曾出现过特别高的PTLD的发生率，但随着血药浓度的监测和使用剂量的减少，其PTLD的发生率也逐渐减少。

他克莫司作为抑制钙神经素的免疫抑制药与CsA有着类似的情况。OKT3为一种鼠科单克隆抗体，能直接针对人类的CD3受体——T细胞复合物，使循环中的CD3＋的T淋巴细胞完全用尽，导致T细胞介导的细胞毒性被强烈地抑制。OKT3是一种非常有效和高选择性的免疫抑制药，但多项研究表明，使用OKT3将使PTLD的发生率显著升高。

【防治措施】　PTLD的预防主要是从避免PTLD发生的危险因素入手，如尽量不使用去T细胞的方法进行移植，尽可能地缩短免疫抑制药使用的时间等。另外，在EBV诱导的B细胞增殖和细胞毒性T细胞调节失衡的高危因素患者，至少每周监测一次EBV DNA负荷，以利于判断病情，一旦EBV DNA的负荷迅速增高，预示发生PTLD的可能，即可进行预防性治疗。由于供者B细胞可能是EBV相关淋巴瘤的起源，去除供者B细胞可能也是一种较为简单的预防措施。

对于PTLD的标准治疗尚未确定，目前临床治疗的策略是控制B细胞的过度增殖，同时促进记忆性细胞毒性T细胞的监视功能。治疗的方法可根据患者病变的范围。对于局灶性PTLD可采用外科手术切除和局部放疗。具体方法如下。

1．免疫抑制药的减量或停用　免疫抑制药的减量或停用是防治PTLD的首选手段。

2．抗病毒治疗　EBV相关的PTLD予以抗病毒治疗，限制感染性B细胞的数量。

3．联合化疗和放疗　对于病变范围较广泛，免疫抑制药减量和抗病毒治疗无效者，通常可采用联合化疗。

4．单克隆抗体治疗　美罗华（Rituximab）是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，可能成为目前治疗移植后B细胞PTLD的最有效的药物，但它对多脏器受累，迟发型PTLD和有CNS浸润的PTLD等效果不佳。两种抗B细胞的单克隆抗体（抗CD21和抗CD24）也已经试用于临床。

5．供者淋巴细胞输注（DLI）　输注转导了单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV－TK）基因的供者淋巴细胞，一方面可有效治疗PTLD。另一方面一旦发生GVHD，通过使用更昔洛韦激活HSV－TK的自杀基因将其灭活，可以控制GVHD的发生和严重程度。