肾小管损害

（一）急性肾小管坏死

【临床表现】　急性肾衰竭的常见类型，是由肾缺血、缺氧或肾中毒诱发小管细胞损伤，导致肾功能急骤进行性减退而出现的临床综合征。主要以肾小球滤过率突然下降、含氮物质堆积和水电解质紊乱为特征。血清肌酐每日平均增加等于或超过44．2μmol／L，肌酐清除率下降50%或肾功能下降需要透析治疗。

【致病机制】　致病机制十分复杂，数十年的研究提出了多种学说，如肾小管损伤学说、肾血流动力学说、细胞代谢障碍损伤学说、肾－球反馈作用学说及缺血再灌注性肾损伤学说等，无一种学说能圆满地解释急性肾小管坏死的致病机制，故认为是多种因素综合作用的结果。

【致病药物】

1．抗生素　许多抗生素有潜在肾毒性，其严重程度一般随剂量增大或疗程延长而加重，及时停药往往可缓解和恢复，但有时可造成严重后果。

（1）氨基糖苷类抗生素：包括链霉素、新霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、妥布霉素等。此类药物可与肾组织结合，被肾近曲小管上皮细胞摄取，在溶酶体内蓄积，影响细胞膜、溶酶体膜、线粒体膜及其阳离子钾、钙、镁的转运，主要是损伤肾近曲小管。

氨基糖苷类抗生素是药物所致急性肾小管坏死的主要原因，10%～30%在使用一疗程本类药物后发生肾毒性，其肾毒性与药物累计总剂量有关，剂量过大或疗程过长易发生肾毒性。一般用药5～7d起病，7～10d肾毒性最强。临床最早表现为尿浓缩功能减退及轻度蛋白尿，可伴有血尿、管型尿、肾小球滤过率下降，氮质血症出现较晚。一般停药后可缓慢恢复。新霉素的肾毒性最强，庆大霉素次之。卡那霉素、阿米卡星的肾毒性与庆大霉素相似。妥布霉素的肾毒性与庆大霉素相似或稍轻。链霉素对前庭神经及听神经毒性较大，常规剂量不致引起肾损害。氨基糖苷类抗生素发生肾毒性的危险因素有：药物剂量过大、疗程过长；老年人肾功能减退；原有肾功能损害；血容量不足；近期增加使用氨基糖苷类抗生素或其他肾毒性药物；肝硬化患者。某些药物的使用可增加或减低氨基糖苷类药物肾毒性的危险性。动物试验显示，鱼精蛋白、地尔硫、氢化可的松、卡托普利，低钾、血容量降低可加重氨基糖苷类药物肾毒性；高蛋白饮食、氧自由基清除剂、碳酸氢盐、乙酰唑胺、镁、钙、甲状腺素可减轻其肾毒性。临床上增加氨基糖苷类抗生素肾毒性的药物有：呋塞米、甲氧氟烷、顺铂、两性霉素B、克林霉素、头孢噻啶及头孢噻吩。

（2）两性霉素B：可直接作用于肾髓襻升支、远曲小管和集合管，偶可损害近曲小管与血管内皮细胞。两性霉素B亦可导致过敏性脉管炎改变，出现蛋白尿，血尿及管型尿。其毒性作用与剂量有关，总剂量4g以上40%患者有肾功能损害；5g以上90%发生肾功能损害，失水及老年患者更易发生，停药后数周或数月，肾功能可逐渐恢复。出现肾损害仍继续用药，则可导致急性肾衰竭，造成永久性损害。两性霉素B的半衰期为24h，不能为血透或腹透析出。

（3）头孢菌素类抗生素：在肝脏乙酰化后主要由肾排泄。各种头孢菌素均有不同程度的肾毒性：①头孢噻啶肾代谢最大，有直接肾毒性作用，导致肾近曲小管上皮细胞肿胀坏死，严重者发生急性肾衰竭。毒性作用与剂量有关，头孢噻啶大剂量治疗即使在肾功能正常的患者亦可引起损害。②头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定肾毒性作用较弱。该类药物引起肾损害的表现为血尿、蛋白尿、管型尿及肾功能减退。一般在停药后可逆转，若剂量过大则可造成不可逆性损害。③头孢菌素类药物用于已有肾功能障碍者、失水或休克者，以及与呋塞米、氨基糖苷类抗生素、多黏菌素或甲氧氟烷等合用，可加重其肾损害作用。④头孢菌素类与青霉素类可产生交叉变态反应，对青霉素类药物过敏者应慎用或忌用。

（4）多黏菌素类抗生素：多黏菌素B肾毒性作用较强，每日用量2．5mg／kg可引起蛋白尿、血尿、管型尿及尿中上皮细胞增多；每日用量3mg／kg则导致肾小球滤过率下降，同时引起肾小管变性，浓缩功能障碍，可发展为肾小管坏死，出现急性肾衰竭。多黏菌素E毒性较弱，每日用量2～5mg／kg对老年人或有潜在肾脏患者出现短暂性氮质血症，亦可导致非少尿型急性肾衰竭。

2．X线造影剂　各种X线造影剂引起的急性肾小管坏死已普遍为人们重视，主动脉造影、排泄性尿路造影、胆管造影及口服胶囊造影等均可发生。X线造影剂的基本成分是碘，碘过敏发生率约1．7%，重者可导致过敏性休克。有机碘亦是肾毒性物质，各种造影过程中可致原有中毒性肾病。导致造影剂肾毒性发生的危险因素有：①年龄＞55岁；②原有肾功能不全的基础；③有血管合并症的糖尿病患者；④血容量不足；⑤近期曾使用肾毒性药物；⑥造影剂剂量过大或重复造影者更易于发生。

3．抗肿瘤药物

（1）顺铂：对膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌有较好的疗效，与放射治疗联合应用时，有增敏作用。限制其临床应用的主要因素是肾毒性反应。一次注射顺铂50mg／m2，有25%～30%患者出现氮质血症，较大剂量与连续用药，则可产生严重而持久的肾脏毒性，表现为血中尿素氮、肌酐升高。原有肾功能不全或曾接受过对肾脏有毒性的抗生素（如链霉素、卡那霉素、庆大霉素等）的患者，使用本药后肾脏受损程度更为严重，主要损害在肾小管，肾小球病变较轻。在一般剂量下，肾小管的损伤是可逆的，但剂量过大或用药过频，可因蓄积中毒而产生肾衰竭，甚至死亡。为了防止肾毒性，在用药前后，目前广泛采用大量输液的水化疗法，以降低顺铂血浆浓度，增加其肾脏清除率；并加用甘露醇和呋塞米，以加速肾脏的排泄功能，减少顺铂在肾小管中毒的蓄积。

（2）亚硝基脲类：卡莫司汀、洛莫司汀为该类药物中常用者。洛莫司汀全部由肾排泄，大剂量使用累计量＞1　200～1　500mg／m2时则发生肾毒性反应。病理改变为肾缩小，肾间质大量纤维化及轻度淋巴细胞浸润，晚期可致肾小球硬化。临床表现为轻微血肌酐及尿素氮升高，一般不伴有蛋白尿，尿镜检异常，有时伴有高血压。预防措施：累计量不可超过1　200mg／m2，并定期监测肾功能。

（3）甲氨蝶呤：90%以上由肾脏排泄，并可在肾小管内沉淀，引起肾小管阻塞，导致急性肾衰竭。碱化尿液可提高甲氨蝶呤在尿中的溶解度，防止结晶沉淀。

（4）链佐星：所致损害早期表现为轻度蛋白尿，随之出现不同程度肾小管功能障碍。病理学检查发现近端肾小管坏死。临床表现为肾小管中毒或肾性尿崩症，亦可引起少尿型急性肾衰竭。链佐星的毒性反应与剂量有关，总剂量超过4g／m2易致肾损害。

（5）门冬酰胺酶：科室细胞大量溶解，核蛋白分解加速，释放出大量尿酸，导致血尿酸升高；尿酸在肾小管、集合管及髓质内沉积，引起急性尿酸性肾病和肾小管内阻塞。临床表现为腰痛，偶见肉眼血尿，严重者可发生急性肾衰。预防：可给予别嘌醇5～10mg／（kg·d），大量饮水及碱化尿液（pH≥7）。治疗：急性高尿酸肾病可给予尿酸盐氧化酶1　000U／d，静脉滴注。

（6）丝裂霉素：毒性较大，静脉注射后在肝内代谢失活，数小时内由尿排出约35%。其所致肾毒性表现为血尿素氮升高，严重高血压，溶血性尿毒症。

（7）普卡霉素：静注后2h由尿排出25%，15h排出40%。肾毒性病理改变为急性弥漫性肾小管及间质损害。临床表现为蛋白尿及肾功能不全。

4．重金属盐类药物

（1）汞：各种形式的汞均有肾毒性，其毒性作用取决于患者接触的汞复合物的形式、强度和时间。急性汞中毒可引起肾小管坏死而发生急性肾衰。慢性汞中毒可直接损害肾单位，引起肾功能障碍。汞液可作为半抗原引起免疫反应，导致肾病综合征。长期应用氯化汞可导致汞中毒。血浆中的汞与蛋白结合，仅有1%自肾小球滤过。汞在肾内的蓄积以近端肾小管最多，以汞离子与巯基结合的形式存在，当巯基（金属巯蛋白）被耗竭时，即出现汞对肾脏的损害。病理改变最明显的是近端肾小管细胞的颗粒状及空泡状变性。汞中毒关键在于预防，一旦出现症状应立即停止接触。重症应立即注射二巯丙醇，再用血液透析清除汞二巯丙复合物，随后再用二巯丙醇治疗，如能在汞摄入后48h内进行治疗，可显著减少死亡率。慢性汞中毒可用二巯丙醇和依地酸钙钠治疗。应用汞螯合剂N－乙酰青酶胺250～500mg，4次／d，10d为一疗程。

（2）铜：误服硫酸铜可致急性铜中毒，可引起肾小管脂肪、空泡变性和坏死。误服铜盐24～48h内可出现少尿和尿毒症。应用含铜的人工肾装置进行血液透析，若透析液的pH＜6．5时，铜被氧化成铜离子进入血液而发生急性铜中毒。临床表现为肌痛、腹痛、腹泻、酸中毒、胰腺炎、正铁血红蛋白生成和溶血。腹膜透析是较好的治疗措施。

（3）铋：应用硫代硫酸铋可引起铋中毒，导致急性肾衰竭和肾病综合征。病变主要在近端肾小管，可见肾小管坏死和毛细血管出血。血液透析的效果较好。

（4）铁：慢性血管内渗血和反复输血可引起肾脏含铁血黄素沉着，导致肾损害。慢性血管内溶血突然加重或误服大量硫酸亚铁可致急性肾衰。

（5）锗：长期应用锗制剂可发生急性肾衰。病理改变由急性肾小管坏死，肾小球膜基质轻度增生，肾小球上皮细胞空泡形成，并有红细胞管型及尿酸盐结晶沉着。慢性肾衰竭时应用氧化锗的常见并发症，临床表现为无尿、蛋白尿及血尿。停用后肾功能可缓慢恢复。

5．其他药物　含氟的麻醉药如甲氧氟烷、四环素类和磺胺类抗菌药物、硼酸、西咪替丁、非甾体抗炎药物、重金属金、锑等均可造成急性肾小管坏死。锂作为药物过量使用亦引起急性肾小管坏死。环孢素偶尔可造成急性肾小管坏死，尽管常继发于严重的肝功能衰竭时，亦可在无肝功能衰竭状态时发生，甚至个别病例发生于常规剂量应用时。酗酒者尤其易受损害。早期应用N－乙酰半胱氨酸可预防肝、肾功能损害。

【防治措施】

（1）有高危因素，如原有肾功能不全、失水、老年人，或有糖尿病、多发性骨髓瘤、高血压、心力衰竭、高尿酸血症及血管疾患，应尽量避免做造影检查。

（2）必须做造影者，造影前补充盐水，扩容以改善肾灌注，降低造影剂浓度，尿量＞250ml／h者对肾脏有保护作用。

（3）减少造影剂用量。

（4）造影结束时给予甘露醇或呋塞米，对肾脏有保护作用。

（5）碱化尿液，使pH提高至7．5以增加尿酸盐及蛋白的溶解。

（6）药物治疗，如呋塞米、甘露醇、心房利钠肽等。

（二）渗透性肾病

【临床表现】　表现为蛋白尿、血尿、肾功能损害，严重者发生急性肾衰竭，甚至导致死亡。

【致病机制】　甘露醇剂量过大，用药时间过长，肾血管及肾小管细胞膜通透性会改变，导致整个肾组织水肿及肾小管闭塞，造成甘露醇肾病。甘露醇毒性反应与浓度有关。20%～30%甘露醇静脉注射可引起严重毒性反应。

【致病药物】　甘露醇、右旋糖酐－40、甘油。

【防治措施】　应用甘露醇时以10%或浓度更低为佳。