中枢性睡眠呼吸暂停低通气综合征

中枢性呼吸暂停定义为无通气动作的呼吸暂停，所以在发生这种呼吸暂停时预计会在肌电图上看到呼吸肌活动的完全丧失。在每次呼吸暂停后，有正常肌肉活动的恢复。该现象提示神经元对呼吸肌的输出在中枢性呼吸暂停时停止，在通气停止的终点恢复。因此，中枢性呼吸暂停代表通气动力的丧失。虽然中枢性呼吸暂停的发病原因在很多方面仍然很模糊，但对睡眠期间呼吸控制的研究，以及对中枢性呼吸暂停与某些疾病进程之间联系的研究已经指出了一些可能的机制。所以，一开始就要明白中枢性呼吸暂停并不是代表一种疾病，而可能是产生呼吸控制不稳定的一些疾病的过程所引起的结果。

一、呼吸调控

研究表明，人体通气大体受两方面的调控。第一方面是自动的或是代谢性的控制系统，由化学感受器（颈动脉体对应低氧血症、颈动脉体和髓化学感受器对应高碳酸血症）、肺内的迷走神经感受器，和众多脑干的调节机制组成，它们既调控来自外周感受器的信息，又控制呼吸类型。代谢系统保持通气规律，并且确保通气量在任何时候都能准确地和机体代谢所需量吻合。另外，还有所谓的“行为”控制系统。显然，正常生活的活动，例如讲话、吃饭和激动，都能影响通气，被认为是行为或意志的影响。呼吸的神经输入源可能在前脑。觉醒状态的人和动物也有很明显的通气控制过程，被归类为“觉醒状态”的刺激。虽然这种刺激是含糊的，但无论是定义还是我们的理解，似乎通气量的增加和觉醒状态是有联系的。虽然觉醒对通气影响的作用没有得到很好的解释，但是根据呼吸类型发生器的下行网状激动系统的影响结果，或者对来自非呼吸感觉机制如视和听的这些通气控制区域强烈输入的结果来看，这一作用已被研究。然而重要的一点是在觉醒状态，通气被代谢和行为系统两者所控制，可能还包括这种觉醒的刺激。在觉醒状态下即使代谢性的调节机制完全不存在的情况下，通气仍可能会持续。

在睡眠期间，尤其是非快速眼动（NREM）睡眠期，呼吸几乎只由代谢控制系统所控制，因为通气和来自化学感受器以及迷走神经肺内感受器的传入输入存在着密切的联系。这个观察结果已经在对犬的实验中，通过阻断来自各个感受器的输入和监测通气类型的变化而得到了证实。这些干预措施使通气频率明显减慢，并可伴有长的呼吸暂停时期。虽然这并没有在人体得到确切证实，但有证据证明在人体也存在一个类似的控制系统。低氧对呼吸刺激已被证明可以减少睡眠时的通气，且在一些已经发生过呼吸暂停事件的患者中开始时呼吸暂停是延长的。此外，低碳酸碱中毒是可以减少高碳酸血症引起的通气冲动，也被证明可以在正常的人体诱导出中枢性呼吸暂停。总之这些研究表明，低氧和高碳酸血症对睡眠期间呼吸的影响是很重要的。其意义就是，睡眠期间要想维持对呼吸肌的神经传出冲动可能关键在于依赖有刺激的传入，比如那些来自化学感受器的传入冲动。

相当一部分研究已经直接证明了睡眠自身对化学感受器的影响，虽然这依然存在争议，但众多有用的信息可以表明。在非快速眼动睡眠期通气对低氧血症和高碳酸血症的反应都有一定程度的降低，而且在快速眼动（REM）睡眠期降低得更厉害。研究结果还表明，这种通气反应的降低可能是睡眠期间代偿能力的缩小所致，因为增加了抵制的作用如气道阻力增高，而不是由于化学敏感性的真正丧失。所以，大多数人认为睡眠时的化学反射被很适当地保留着，尤其在非快速眼动睡眠期，而且这些化学反射机制对于保持睡眠时的通气节律可能很重要。

二、睡眠时的PaCO2和呼吸

PaCO2在保持睡眠时的正常节律性通气方面的重要性已经知道很久了，且已被Cherniack概括出来。在正常状态下，PaCO2和通气呈线性关系，只要PaCO2相对于静息时稍有升高就会使通气增加。而低氧的驱动，由PaO2－通气关系描述，却是一个过渡反应，因为当PaO2在正常范围，周围有相当大的波动时通气却只有很小的变化。因为很多原因，这样的机制产生了一个稳定的通气控制系统。首先，睡眠时PaCO2可能是呼吸的主要刺激因素，且如上所述，PaCO2和通气之间的关系是线性的。此外，机体内有相对大量的CO2储备，那么，大幅度增加通气使PaCO2变化是必需的，尤其在中枢神经系统，已发现了这样的变化。所以存在一个稳定的，衰减的反馈系统。其次，低氧的反应既不是线性的，也不是衰减的。因为体内（肺和血液）的氧储备是很少的，但是，正如前面所说，PaO2在正常范围内的波动对通气的影响很小，但任何对这种机制的干扰都可能使通气控制不稳定，产生呼吸暂停或周期性呼吸，众多研究者都已证实了这些观察结果的真实性。

Bulow在其经典著作中表示，睡眠时的“周期性呼吸”和PaCO2之间以一种重要方式相关联。他注意到，呼吸暂停或显著的低通气只在当前PaCO2相对低的时候才发生，这表示睡眠时PaCO2的降低可能减少呼吸向暂停那一点进行的冲动。其他研究也已证实了PaCO2在保持睡眠期间的呼吸节律方面所扮演的重要角色。Skaturd和Dempsey研究显示，睡眠时的负压或正压过度通气，PaCO2下降到低于睡眠值3～6mmHg就可产生呼吸暂停。当PaCO2从觉醒状态升至睡眠状态时，与呼吸暂停相关的实际PaCO2水平常常只低于觉醒值的1～2mmHg。每一个个体似乎都有一个“呼吸暂停阈值”，PaCO2低于该阈值时，呼吸暂停就很常见。所以似乎觉醒PaCO2水平就接近这个阈值，那么，觉醒PaCO2水平可能并不足以刺激睡眠时的通气。睡眠期间的周期性呼吸、有延长的低氧血症时常可见，可能会因为PaCO2提高到超过事先确定的“呼吸暂停阈值”而终止，这也已得到证明。该发现表明，由低氧而不是低碳酸自身所引起的低碳酸血症，是这种周期性呼吸的关键因素。他们总结后认为，和觉醒状态有关的刺激缺乏时，产生有效通气节律的关键要依赖于PaCO2对化学感受器的刺激。应该注意的是，在此之后的研究又表明，在一系列深呼吸后发生呼吸抑制的基本机制是潮气量的增加（迷走机制）而不是PaCO2的降低。然而，最终引起伴有中枢性呼吸暂停性呼吸抑制（继发于低碳酸血症或者是迷走机制）的过度通气这一概念保持完整，而且，它可能在理解中枢性睡眠呼吸暂停机制上也很重要。

这对于睡眠呼吸暂停和在高海拔处的周期性呼吸的发病机制有重要启示。人类突然处于高海拔处将会产生睡眠时伴有中枢性呼吸暂停的周期性呼吸，这一点早已明了。如前所述的研究表明，这种呼吸暂停是由于低氧（过度通气）所引起的低碳酸血症而不是低碳酸本身的所致。正如Cherniack所言，低氧血症是否对通气有更深的不稳定的影响，这一问题尚未得到解决。看来增加低氧刺激的程度可能会使呼吸的节律障碍更加明显，但仍需要深入的研究来证明这一点。

前面所描述的一系列的研究表明，睡眠期间的通气主要依赖于代谢控制系统，睡眠时对呼吸的主要刺激可能是动脉血PaCO2，两种机制可能会引起睡眠时的低通气或者中枢性呼吸暂停。第一，如果PaCO2下降到低于某一特定水平（呼吸暂停阈值），呼吸有可能会变得节律不规整。这一降低可以一定程度解释为什么呼吸节律障碍经常会在睡眠时发作？当个体从觉醒状态变化到睡眠的Ⅰ期或Ⅱ期时，在觉醒状态足够刺激通气的PaCO2水平可能在睡眠时并不足够，则呼吸暂停就会发生。呼吸暂停会唤醒机体，且这一过程可以自身重复。一旦达到一个稳定的睡眠阶段，通气应该处于代谢控制的规律调节下。因此，任何引起夜间经常的睡眠－觉醒转换（如失眠）的过程可能会增加中枢性呼吸暂停的次数。此外，有一点必须明确的是，在睡眠－觉醒的转换过程中发生非重复性的中枢性呼吸暂停可能是正常的。第二，如前所述，在非觉醒状态情况下，通气的控制机制变成了完全依赖于代谢。但在通气调控低或无氧（高碳酸反应）的个体，觉醒状态下的呼吸可能由行为或觉醒刺激所维持。然而，睡眠期间，当这些觉醒刺激机制不再有效时，一旦代谢机制削弱或缺乏，则只有少量剩余的通气动力，所以中枢性呼吸暂停经常发生。

根据这些评论，通气对高碳酸血症反应的倾斜（常在觉醒状态下测到），可能是睡眠期中枢性呼吸暂停发展的一个重要变化。如前述化学敏感性显著降低或丧失的患者，会发生一些睡眠紊乱性呼吸，经常是中枢性呼吸暂停。如果对CO2敏感性非常低或者缺失，睡眠时将只有很少的通气刺激，中枢性呼吸暂停的发生将不足为奇。有些疾病患者也属于此类，如原发性肺泡换气不足，肥胖－低通气综合征（匹克威克综合征）。这些患者实际上在觉醒状态并没有可测量的化学敏感性，且在白天也倾向于低通气。当他们睡着时低通气会更加剧，伴有进一步的低氧和二氧化碳潴留，中枢性和阻塞性呼吸暂停也很常见。

睡眠时如果对高碳酸的敏感性增高也会产生问题。Bradley等人在他们的研究中观察两组不同的中枢性呼吸暂停患者。一组类似于上述的低通气患者，因为他们在觉醒状态时有高碳酸血症，且对高碳酸血症的通气反应较低（0．6±0．2）L／（min·mmHg）。相反，另一组则在觉醒状态趋向于低PaCO2水平，且有一个高的高通气反应（2．9±0．4）L／（min·mmHg）。后一组的患者，非正常的急速上升的高碳酸血症反应引起呼吸的不稳定，有逐渐增强和逐渐减弱的通气，即互相交替的间歇性过度通气（产生低碳酸血症）和低通气（产生高碳酸血症）。如此周期性的通气可能是由于伴有相对较小的PaCO2增加却发生了显著通气增加的结果。

Bradley等证明事实上大多数有特发性中枢性睡眠呼吸暂停的呼吸暂停患者，与唤醒引起的通气过度以及后来的低碳酸血症有关，再次强调睡眠期间PaCO2作为呼吸刺激因子的重要性。他们注意到，中枢性呼吸暂停病人与正常的控制状况相比，觉醒期和睡眠期PaCO2水平较低而对高碳酸血症的通气反应较高。这些病人在睡眠期PaCO2接近他们的呼吸暂停阈值时发生缓慢的呼吸。此外，Grunstein等报道了一个严重的情况，他发现伴有肢端肥大症的中枢性呼吸暂停病人对上升的PaCO2有着相当高的通气反应。Thalhofer和Dorow在根据“CO2应激系数”分层的3组中枢性呼吸暂停病人中，证实了这一通气调控学说。他们的观察结果表明，代谢通气控制系统的异常或者是极度正常（在该例中是高碳酸反应）在任一方向（上升或下降的获得）都可以引起睡眠时的通气不稳定，还可能引起中枢性呼吸暂停。所以，通气调控异常应作为中枢性呼吸暂停的一个重要原因。

三、充血性心力衰竭

众所周知，充血性心力衰竭（CHF）患者无论在清醒期还是在睡眠期均与潮氏呼吸相关。这种的呼吸是中枢性呼吸暂停一种特殊形式，表现为周期性的过度通气，出现潮气量的渐增和渐弱并伴随交替发生的一过性中枢性低通气和呼吸暂停。与此前先述的中枢性呼吸暂停有些不同，后者发生和终止更加突然。CHF时的中枢性呼吸暂停类型，还未能被完全解释，但可能是由于循环时间的延长和对上升的PaCO2增加的通气反应引起的呼吸控制系统不稳定性所致。这已经在麻醉的动物上得到证实，延长正常的循环时间能引起潮氏呼吸。由于从发生的呼吸的力学变化（过度呼吸或者低通气）和动脉血气变化到引起的受体被刺激的间隔时间延长，这一增加的循环时间可能会产生不稳定通气。如果发现一个有低通气或呼吸暂停的患者在PaCO2上升或PaO2下降之前，可有较长时间缺乏恰当的受体传入冲动，那么他的呼吸暂停或者低通气是延长的。当高碳酸的血确实接触到受体，通气被刺激一段不相称的很长时间，因为正确的血气使得再一次延长的时间段没有被呈现给受体，所以，通气能增强和减弱，而真正的呼吸暂停发生在这个循环的最低点。是否这就是和充血性心力衰竭一起出现的潮式呼吸的机制值得思考，因为，动物产生这样的呼吸节律障碍需要循环时间许多方面的增加。相较于仅仅发作伴有心力衰竭这可能是一个更大的变化。也有证据证明，延长的循环时间必须联合对上升的PaCO2的一个增强的通气反应才能产生潮式呼吸。这和所说的没有心力衰竭的中枢性呼吸暂停病人好像一个相似的过程。一定程度上，这可以解释有心力衰竭的病人在发病上的变化。

已经证明，在觉醒状态有潮式呼吸的病人，无论是由心力衰竭或者其他原因引起，在睡眠时都将继续这种呼吸并伴频繁的呼吸暂停。另外，报道有充血性心力衰竭的病人在白天没有明显的呼吸异常，在睡眠期间确可以发生周期性呼吸。一项研究表示，45%有充血性心力衰竭的病人［左心室射血分数（LVEF＜40%）］睡眠时有超过每小时20次的中枢性呼吸暂停加低通气。所以，有充血性心力衰竭的病人在睡眠时，潮式呼吸可能是相当常见的。这些研究也暗示，这一周期中的呼吸过渡期可能会引起频繁微觉醒和睡眠质量变差。此外，许多研究报道，和心力衰竭时呈节律呼吸的患者相比较，有左心室衰竭和潮式呼吸的病人，生存率降低了。至少两项专门研究睡眠时中枢性呼吸暂停中，这些病人的生存率降低了，但是降低的生存率是睡眠时呼吸节律障碍的结果，还是更加严重的心功能障碍的结果，仍然不清楚。有充血性心力衰竭的病人的呼吸暂停是中枢性的还是阻塞性的，根据研究，两者都曾有过报道。这可能依赖于个体上气道的特征（大小及塌陷情况），因为，在一个气道敏感的个体，阻塞事件是上气道肌肉紧张性在呼吸周期最低点的结果。然而，大多数这样的情况本质上可能是中枢性的。总之，这一系列研究表明，呼吸暂停（常是中枢性的）在有充血性心力衰竭的病人是很常见的，而且对睡眠质量及病人总体的健康都是有害的。

潮式呼吸已经在神经学疾病，主要是脑血管紊乱的病人身上得到报道，但是，和有充血性心力衰竭的患者比较，这些患者的真正通气类型并没有明确的特征，机制也依然不明。

四、上气道感受器

1．鼻阻塞　有学者普遍认为普通感冒和睡眠紊乱有关，但原因依然不清。已经证明，鼻阻塞会影响睡眠的呼吸类型，亦有引起中枢性和阻塞性呼吸暂停的报道。一些调查者观察到有鼻阻塞的患者存在着睡眠呼吸紊乱（中枢性和阻塞性呼吸暂停及低通气），这些鼻阻塞可能是自然发生的，如过敏性鼻炎或者鼻中隔偏曲的患者，也可能是人为造成的。这些情况的原因依然没有解决，虽然很多解释似乎都行得通。一些研究表明，气流可以被鼻内的受体测到，但这些受体的机制也可能影响了呼吸。如果真是这样，由气流阻塞引起的这种传入冲动的丧失可能会改变呼吸类型。另一个可能的解释为鼻作为一个呼吸途径的单纯丧失有关。人类在睡眠上可能较以前认为的更需要鼻呼吸，而且经口呼吸途径转换将是很困难的。另外，经过不完全闭塞的鼻通道进行的呼吸一定会使气道负压增加而产生阻塞性睡眠呼吸暂停，该负压可能使睡眠时的咽部发生萎陷。所以，中枢性和阻塞性呼吸暂停事件都可能由鼻区疾病引起，虽然引起阻塞性的可能更为常见。

2．上气道受体（非鼻区的）　曾有数据显示，非鼻区的咽的气道反射可能引起呼吸暂停。Davies等注意到婴儿的呼吸暂停经常在小滴的水或者温盐水滴注到口咽后发生。他们认为这是一个防御性反射，到成人就更明显了。Issa和Sullivan报道，咽气道睡眠时的萎陷可能引起呼吸反射受抑制，从而产生中枢性呼吸暂停。在8名有明显中枢性睡眠呼吸暂停病人，他们观察到：①当病人处于仰卧姿势时，中枢性呼吸暂停发生更加频繁，这一姿势可能会引起睡眠时咽部萎陷；②在两例病人的口咽部麻醉，发现麻醉消除了他们的中枢性呼吸暂停；③高水平的nCPAP通气可消除所有呼吸暂停，包括中枢性的。因此，咽气道的阻塞也可能引起中枢性呼吸暂停，这一概念得到来自动物实验数据的支持。在评价过度肥胖的打鼾患者时必须牢记这一点，在睡眠实验室所观察到的这些病人主要是中枢性呼吸暂停。这些病人对旨在减轻上气道阻塞的治疗也会有反应。

3．神经系统病变　睡眠时的通气主要依赖于代谢控制系统。因此，任何神经性紊乱影响这个系统都可能影响个体睡眠中的呼吸类型，包括引起中枢性睡眠呼吸暂停。各种神经性的问题影响着中枢性睡眠呼吸暂停的发展。有自主神经功能障碍的病人，例如，夏德格综合征、家族性自主神经功能异常或糖尿病经常有呼吸暂停，一般是中枢性睡眠呼吸暂停，但阻塞性的睡眠呼吸暂停也有报道。这些病人在睡眠时即使中枢性呼吸暂停很不明显，研究者也还是观察到了呼吸的不稳定。

因为脑干既是产生通气类型的主要来源，也是来自化学感受器和肺内感受器的呼吸传入神经输入途径，所以，任何疾病过程影响了这个区域都可能影响睡眠时的通气。对脑干的损伤，尤其是髓质区域，在这种疾病的早期可能引起觉醒状态的低通气，但更普遍的是影响睡眠时的通气。脊髓灰质炎就是一个例子，该疾病是损害了髓状神经元。在脊髓灰质炎后综合征早期，觉醒状态的呼吸是正常的，虽然短暂的中枢性呼吸暂停或轻度的低通气在睡眠时可能会发生。随着病情的进展（可能要几十年），睡眠时的通气将会变得更加异常，且伴有更长更频繁的呼吸暂停以及严重的低通气，如觉醒状态的低通气将更加明显。最终，一些病人在睡眠和觉醒状态将真的需要辅助通气（如果病情恶化到那种程度）。其他一些疾病过程，如肿瘤、梗死、出血或脑炎，都可能损害髓质区域，引起睡眠状态的呼吸节律障碍，并伴有中枢性呼吸暂停是一个显著特征。

另外，如果从这些髓质呼吸神经元到呼吸肌运动神经元的神经通路被阻断（不是损害脑干本身），呼吸的代谢控制可能被影响。在颈部气管切开术后，这类阻断并不少见，曾报道过这类病人手术后发生了中枢性呼吸暂停。

慢性神经肌肉性疾病，如肌营养不良或者重症肌无力，可能引起觉醒时肺泡低通气，但于睡眠时低通气更加严重。这可能和中枢性呼吸暂停有关。事实上，和大多数脊髓灰质炎后综合征病人一样，在影响到觉醒通气前，有呼吸肌疾病的病人在睡眠时的通气常恶化得很厉害。

以上对一系列与中枢性睡眠呼吸暂停有关的疾病作了较广泛的描述，但仍难以明确描述出关于中枢性呼吸暂停的原因。似乎呼吸控制系统的异常会产生中枢性呼吸暂停。可以是原发的疾病，如原发性肺泡低通气；也可以是继发性的，如那些发生在高原的呼吸暂停。虽然充血性心力衰竭、鼻阻塞和自主神经功能异常引起中枢性呼吸暂停的机制并不很明确，但存在相关性却是肯定的。然而，由于许多中枢性睡眠呼吸暂停患者并不表现出这些异常，不能被医师们察觉出来，这些病人被普遍地认为属于特发性中枢性睡眠呼吸暂停，认为这是对化学刺激增加的通气反应的结果。但随着我们对该疾病了解的不断深入，新的病因可能会逐渐清楚。