配型与移植物生存率的关系

所有同种异体组织器官移植物都有被排斥的危险，这个危险程度决定于供受者间的组织相容性配合程度。供者和受者组织相容性差别越大，被激活参与对移植物的破坏和排斥的T淋巴细胞克隆越多。HLA作为组织细胞遗传标记在抗原识别与提呈、免疫应答与调控、破坏外来抗原靶细胞等方面发挥重要作用，是导致移植物排斥反应的主要抗原。在人体器官移植过程中，通过HLA配型选择供受者，可以降低发生急性排斥的危险，延长移植物的存活期，避免受者被致敏，减少病人对免疫抑制药物的依赖。HLA配型对移植物的影响，因移植的组织器官而异，现分述如下。

1．HLA配型对肾脏移植长期存活的影响

（1）HLA配型对尸肾移植影响：HLA配型已普遍为临床肾移植所接受，有以下几点为大家所公认：首先，对初次肾移植病例，供者和受者间HLA的配合程度可以影响移植物存活率。在临床上也可见到某些HLA配合好的病人在术后短期内仍然会发生排斥反应，这种病例一般与离体肾保存时间过久、冷缺血时间过长有关；但是也有配合并不好的病例移植肾可长期存活，这可能是由于受者对HLA抗原具有弱的免疫反应性，特别是在移植前受者曾接受过供者特异性输血或是在移植术后合理地应用了免疫抑制药。其次，对再次肾移植病例接受一个HLA配合好的供肾不仅可延长移植肾存活期，而且可减少免疫抑制药物的用量，同样获得好的移植效果。最后，根据HLA配合程度选择供受者有可能使其等待移植的时间延长，好的HLA配合不但可以减少交叉配合阳性的机会，而且还可减少受者被HLA抗原致敏提高移植物存活率。

按照目前国际肾移植的肾功能有效持续时间，第1次移植半数在8年失功，第2次半数在5年失功，第3次半数在2年失功。同时有文献报道，要获得15年有功能的存活至少需3次移植。然而如果选择HLA－A，HLA－B，HLA－DR　3个位点6个抗原无错配的供肾，只需要1次移植即可存活15年。由此可见，HLA配型对移植物的长期存活是非常重要的。美国Terasaki教授分析7万余例肾移植资料显示，随着HLA抗原错配数的增加，1～20年移植物存活率呈逐渐下降的趋势。HLA抗原配合组和不配合组比较：1年移植物存活率相差10%，3年移植物存活率相差12%～15%，5年存活率相差10%～20%，10年存活率相差15%～25%，20年存活率相差20%～35%。而HLA－A，HLA－B，HLADR　3个位点6个抗原无错配的10年存活率为65%，20年存活率为40%。德国Opelz教授对欧洲4万余例尸体肾移植回顾性分析结果表明，1～5年移植物存活率随着HLA抗原错配数的增加而存活率明显下降，两者间具有极显著差异。HLA抗原相配组1年存活率相差10%，5年存活率相差20%。对亚洲5　204例首次肾移植分析结果与欧美相类似，DR配合程度3年存活率相差10%，HLA－A，HLA－B，HLA－DR　3个位点6个抗原配合程度3年存活率相差20%。以上结果表明，无论在欧洲、美洲或是亚洲人群，HLA配型的结果对肾移植物长期存活均有非常显著的影响。

（2）HLA配型在活体肾移植中的作用：以HLA相同的同胞作为供者的移植肾，存活率明显高于HLA不相同者，虽然经过多年外科技术的改进，但仍可观察到HLA配型的结果对移植物长期存活的影响。根据1992年美国器官分配网的资料表明，HLA全相同的移植肾1年存活率为95%；父母或子女兄妹的HLA半相同的移植肾1年存活率为88%～91%；而来自配偶和无血缘关系的供肾，1年存活率与尸体肾移植相仿，仅为87%。

国际合作移植中心（CTS）对近10年几万例肾移植病人的研究结果表明，供体与受体HLA－A，HLA－B，HLA－DR　3个位点6个抗原均相合移植肾5年成活率为70%（共2　557例），供体与受体HLA－A，HLA－B，HLA－DR　3个位点6个抗原均不相合移植肾5年成活率为50%（共1　981例），这表明供受体HLA匹配程度对移植肾的成活率有重大影响。在欧州、北美、南美、亚洲、澳大利亚以及非州均有报道表明，HLA配型对移植肾的存活期有重要影响。国际合作移植中心的研究结果还表明，HLA配型对致敏的和不致敏的受体均有利，但是对淋巴细胞毒素抗体高反应的病人影响更强烈。移植前血清中淋巴毒素抗体反应性为10%的受体，HLA－A，HLA－B，HLA－DR　3个位点均相合移植肾5年成活率为70%；HLA－A，HLA－B，HLA－DR　3个位点均不相合移植肾5年成活率为50%。移植前血清中淋巴毒素抗体反应性为50%的受体，HLA－A，HLA－B，HLA－DR　3个位点均相合移植肾5年成活率为70%；HLA－A，HLA－B，HLA－DR　3个位点均不相合移植肾5年成活率只有40%。由此可见，HLA的匹配程度对移植前血清中淋巴毒素抗体反应性高的受体的移植肾成活率影响大。

Cho等报道52　542例肾移植患者HLA－A，HLA－B，HLA－DR 3个位点6个抗原配型结果，HLA　6个抗原全相合者3年存活率为83%，比全不相合者（存活率为64%）提高近20个百分点，肾移植10年存活率相差30%。Petersen等的统计资料证明，HLAA，HLA－B，HLA－DR　3个位点的完全误配以及单一误配均影响移植肾长期存活。而HLA－A，HLA－B和HLA－DR位点相比，其完全误配和单一误配影响移植肾长期存活的差别相对小些，同时证明HLA位点的完全误配与完全相配对移植肾发生慢性排异和急性排异与否也有一定的关系。在随即寻找HLA完全配合的供－受者对中，HLA抗原配合率越高，供－受者对的数目越少。因此，没有一个良好的HLA配型组织来协调肾脏的调配，将影响移植肾的长期存活率，同时也影响HLA在器官移植领域中的发展。

（3）HLA配型对再次移植和致敏受者的影响：再次移植的人肾存活率明显低于首次移植，最主要的影响因素为供受者HLA配合程度，其次为受者的致敏性、首次移植的时间和并发症等。有人分析了1　500余例肾移植病人，首次移植只有13%的人被致敏，再次移植者有65%被致敏。致敏者最主要的原因为供受者HLA不相容者为60%，可导致移植肾免疫失功。Opelz和Doxiadis对5　000余例资料分析表明对于第1次移植时间不到6个月的再次移植病人应特别注意HLA－DR抗原不能错配。对于不到6个月的再次移植病人，不能有HLA－A，HLA－DR抗原错配，因此再次移植时，一定要选择供受者HLA－DR抗原相配。如何提高再次移植的存活率强调供受者HLA相合是至关重要的，HLA相容对再次移植存活率的影响比首次移植更为明显。供受者HLA相同者，1年存活率可提高10%，3～10年提高20%以上，HLA－A，HLA－B，HLA－DR　3个位点6个抗原相同可提高30%以上存活率，不难看出，HLA配型对再次移植的存活率的影响更为密切和重要。因此，再次移植者应尽可能寻找HLA－A，HLA－B，HLA－DR相同的供肾。

2．HLA配型对肝脏移植物存活的影响　由于肝脏移植免疫学特点与肾脏移植有着明显的不同，例如肝移植对超急性排斥不敏感，一般认为不发生超急排；肝移植对免疫排斥不敏感，慢性排斥多是随机出现的，对HLA的依赖性不强；早期的肝移植甚至可以不考虑ABO血型。因此，HLA配型的作用对肝移植存活率的影响存在争议。近年来，有人认为HLA配型在肝移植中发挥双重作用：一方面可减少排斥反应；另一方面促进MHC限制的细胞免疫导致肝移植物受损。Nikaein对800例接受CsA治疗的肝移植病人分析HLA配型的关系，结果证实，配型好的可显著提高病人存活率。Knechtle对324例肝移植中有完整配型资料的236例研究显示，在移植物的丧失中，HLA－A或B相容组无一例发生，错配组发生35例，具有显著差异；分析HLA－A，HLA－B，HLA－DR相容程度OMM，1～3MM，4～6MM　3组，对移植物存活具有非常显著差异。对4例6位点相配的受者随访11，16，21，40个月，仅1例在2个月时出现1次排斥。Opelz对1　538例肝移植的回顾性分析也再次显示，无论HLA－A，HLA－B相同还是HLA－DR相同，均可改善移植物存活趋势，尤其显著改善原发病为酒精性或自身免疫性肝硬化病人移植物存活率。

3．HLA配型对心脏移植物存活的影响　心脏移植大多属紧急移植手术，受者等待时间有限，非免疫性因素如受者年龄、器官保存时间等对移植物存活均有较大影响，同时供受者ABO血型和HLA配型均对移植物长期存活有明显影响。有资料表明，从8　000多个心脏移植病例总结分析，供受者间HLA－A，HLA－B，HLA－DR　3个位点6个抗原全相同或5个抗原相同的3年移植物存活率为83%，4个抗原相同的存活率为76%，3个抗原不同的存活率为71%。Smith在分析DR相容对1　135例心移植排斥反应影响时发现，3个月内的临床排斥与DR相容程度显著相关，错配组排斥次数明显增多，发生第1次排斥时间明显缩短，心内膜活检也证实细胞排斥与DR错配有关。Keogh的小样本分析也证实HLA错配是心脏、心肺联合移植早期排斥的危险因素。

同时在Opelz等分析报告中表明，供受者HLA相同，可减少心脏移植排斥反应的发生，同时还可减少激素用量，甚至停用激素。Smith在分析135例心脏移植长期存活与DR关系时显示两者有很强的相关性，供受者HLA抗原无错配组，1，5，10年存活率分别提高10%，13%，20%，甚至25%以上。

4．HLA配型在其他实体器官移植中的作用　胰腺移植中，无论是用有血缘关系的活体供者或是用尸体供者移植物的存活率均受HLA－A，HLA－B，HLA－DR配型影响，在供受者DR抗原配合的胰腺移植中抗原影响不大。其他实体器官由于移植数量较少尚不足以分析HLA配型的作用。

5．HLA配型在骨髓移植中的作用　造成骨髓移植失败的原因主要有两个：一是受者对供者骨髓的排斥作用，使移植骨髓不能植入；二是移植物抗宿主病，它也是导致骨髓移植失败的主要原因之一。与实体器官移植相比，在骨髓移植中HLA配型更为重要，移植物抗宿主病的发生与HLA配合程度有关。根据美国西雅图移植中心的资料，在以亲属为供者的骨髓移植中，如果以移植后100d内发生移植物抗宿主病的概率来比较：如供受者有3个HLA抗原不配合，发生的概率为90%；如供受者2个HLA抗原不合者，发生的概率为75%；如供受者1个HLA抗原不合时概率为60%～70%；如供受者HLA全相同时发生的概率降低为50%。以HLA全相同同胞为供者，骨髓植入率达98%，而以HLA半相同同胞为供者，植入率只有88%。如果移植前交叉配型是阳性，即受者带有抗供者的HLA抗体，将减少植入的机会。从供者骨髓中去除淋巴细胞后再移植给受者，可以明显减少移植物抗宿主病，但增加了被排斥的机会，两者总效果并未提高骨髓移植的成功率。在骨髓移植中，HLA－A，HLA－B，HLA－DR，HLA－DQ抗原比较重要，HLA－DP抗原配合与否对移植抗宿主病的发生影响不大。