药物的代谢及其影响因素

药物进入体内后一方面影响一种或多种生理生化功能而发挥药理效用，同时机体也作用于药物使之转化后排出。大多数药物为脂溶性的弱电解质化合物，进入体内后均需进行生物转化，生成极性较大的化合物而易于从肾脏和胆汁排泄。生物转化一般为灭活反应，使药物的作用和毒性减弱或消失；但也有些药物的代谢物仍有活性或活性更强；还有些药物本身并无活性，只有经过体内代谢后生成活性代谢物起作用。

由于大部分药物为脂溶性化合物，这些分子容易跨过细胞质膜而进入细胞内，由肝脏及其他组织细胞内质网的一组相对非特异性酶代谢，经氧化、还原、水解或结合等不同反应转化成代谢物，此过程称为生物转化。许多药物进入体内后要经历代谢（也有一些药物在体内不经代谢，如氨基糖苷类抗生素、某些头孢菌素等）。

生物转化包括两个相互衔接的过程，即第Ⅰ阶段和第Ⅱ阶段代谢。在第Ⅰ阶段代谢过程中，又称Ⅰ相反应，药物分子上引入了某些极性基团如-OH、-COOH、-NH2或-SH等，因而水溶性增加，氧化、还原、水解均属Ⅰ相反应。第Ⅱ阶段代谢系结合反应，又称Ⅱ相反应，药物经第Ⅰ阶段代谢后引入分子上的极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸或甘氨酸等结合，形成水溶性复合物，从尿和胆汁排出体外。如果药物本身无活性，经生物转化后生成的代谢产物有活性，则称为生物活化。在肝脏执行第Ⅰ阶段代谢反应的是位于内质网的依赖细胞色素P450的酶系（以下简称P450），常称药物代谢酶或药酶。CYP450酶系是一组由许多同工酶组成的超基因大家族，其中与药物代谢关系密切的酶有：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4等。Ⅰ相反应是药物在体内代谢的关键一步，因为这一步通常是药物在体内消除的限速步骤，可影响药物的生物利用度，而药物在体内的药动学个体差异往往是由于参与代谢的CYP450酶活性存在较大个体差异所致。参加第Ⅱ阶段代谢-结合反应的酶系包括葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）、谷胱甘肽转移酶（GST）、N-乙酰基转移酶（NAT）、转磺酶（ST）等。药物代谢酶通常分为微粒体酶和非微粒体酶两类。前者主要存在于肝脏中，后者除肝脏外也存在于血液及其他组织中。

药物代谢是一个生物体内的化学变化过程，依靠各种不同的酶催化而进行。不同的药物在体内的代谢转化各不相同，如氧化（别嘌醇、保泰松等）、水解（普鲁卡因、阿托品等）、乙酰化（异烟肼、磺胺药等）、与葡萄糖醛酸结合（吗啡、对乙酰氨基酚等）。各种不同的酶参与了有关的反应。

进行药物代谢反应的主要部位是在肝脏，最重要的代谢反应—氧化反应几乎全部在肝脏中进行。但水解以及葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等的结合反应也可在肝脏以外的部位进行。肝脏以外的药物代谢部位主要是在消化道和肠黏膜；一些水解可在血浆和其他体液；有些内源性化合物是在其作用部位被代谢，如去甲肾上腺素是在神经末梢代谢；一定量的药物代谢是在肾、肺和肌肉组织内进行，如氯丙嗪的生物转化中，多数是在肠壁完成的。

（一）首关效应

由十二指肠、小肠吸收的药物，随血流通过门静脉进入肝脏；在肝脏，部分药物经代谢转化为代谢物，其余药物则随血流进入体循环。药物通过肝脏部分转化为代谢物的作用称为首关效应，也称为第一关卡效应。药物通过首关效应代谢的代谢率大致有一定的比率（也称肝提取率），如若代谢率改变，则会使药效起相应的变化。有首关效应的药物有很多，如阿司匹林、可待因、硝酸甘油、右丙氧芬、吗啡、硝酸异山梨酯、哌替啶、利多卡因、美托洛尔、普萘洛尔、阿米替林、哌唑嗪、丙米嗪、维拉帕米、沙丁胺醇、氟尿嘧啶、特布他林、双氢麦角胺、左旋多巴、新斯的明等。

（二）药物的代谢反应类型

1．氧化反应 氧化反应是由肝微粒体酶系催化的，氧化反应包括脂肪族化合物的羟基化，芳香族化合物的羟基化，环氧化，叔胺类的N-氧化，S-氧化及脱S作用，O、S、N-脱烃作用，脱氨作用，N-羟基化等。氧化反应是药物的重要代谢过程。

2．还原反应 还原反应也是由肝微粒体酶系催化的，还原反应也十分重要，特别是带有羰基、硝基、重氮等功能基团的药物，经过还原反应形成新的极性基团，如羟基、氨基等，这些基团可较容易地进行结合反应，或进一步代谢转化，使其易排出体外。还原反应主要依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）-细胞色素P450还原酶及还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH）这一类酶系催化。

还原反应包括偶氮还原，如偶氮化合物受偶氮还原酶的作用生成相应的伯胺；硝基还原；羰基还原和还原脱卤素。

3．水解反应 通过酶对酯、酰胺、肼等键进行水解的药物一般生成羧酸、醇及胺。生成的代谢物较母体药物极性大，容易进行结合反应而排出体外。这种水解酶普遍存在于体内，如肝、肾、血浆、小肠等对酯及酰胺均可水解。

羧酸酯酶也有多种，存在于各种组织内，各有不同的底物及抑制剂。但水解脂肪酯、芳香酯的酶以及血浆假性胆碱酯酶特异性很低，能断裂脂肪族酯及芳香族酯等酯键。乙酰胆碱酯酶属于高度特异性酶特异地分布在释放乙酰胆碱的神经突触和神经末梢。虽然血浆中不含乙酰胆碱酯酶，但红细胞中却含有大量酶，能特异地水解乙酰胆碱。芳香酸的腈通常是由环羟化而被代谢的，是一个氧化过程，但也可水解成一定量的酸。而脂肪族腈，如乙腈，代谢过程释出氰离子（CN-）；氰化物是剧毒的，它与硫代硫酸盐反应，转化成硫氰酸盐而解毒。酰胺和酰肼的水解一般比酯类水解慢得多，它们受蛋白水解酶催化。如普鲁卡因胺比普鲁卡因稳定。

4．结合反应 结合反应属于药物转化的第Ⅱ相反应。药物经第Ⅰ相转化，导出如羟基、氨基、羧基等功能团，但不一定能起到失活或亲水性增加的作用。体内有一族酶（称第Ⅱ相酶或结合酶）可给第Ⅰ相转化产物或药物本身分子中导入内源性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等，形成水溶性大、极性强、无药理活性的结合物，可很快自尿或胆汁排出体外。药物的活性代谢物进行第Ⅱ相结合反应，如与葡萄糖醛酸相结合可避免它们对生物大分子（如RNA、DNA、蛋白）的损伤，从而真正起到解毒作用。但也有一些属于第Ⅱ相反应如甲基化、乙酰化的结合产物，并不能导致极性及水溶性增加或活性降低。结合反应包括：葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、氨基酸结合、谷胱甘肽或疏基尿酸结合、乙酰化、甲基化、脂肪酸结合反应和缩合反应。

（三）药物代谢酶

药物代谢酶位于肝细胞内质网，将组织匀浆化离心后除去核和线粒体，沉淀下来的内质网囊泡碎片，生物化学上称微粒体。微粒体主要为膜囊泡碎片和夹杂的少量游离核糖体、线粒体及高尔基器的膜碎片。微粒体包括滑面和粗面内质网两部分。粗面内质网外层表面黏附大量核糖体，滑面内质网无核糖体黏附。药酶在两种内质网均有，但滑面内质网药酶含量及其特异性氧化活性通常高于粗面内质网。

1．细胞色素P450酶 细胞色素P450酶（cytochrome，P450，CYP），又称混合功能氧化酶（mixed function oxidase）和单加氧酶（monooxygenase），主要存在于肝微粒体中，在药物的生物转化中起着十分重要的作用，它的活性决定药物的代谢速率，与药物的清除率有直接关系。

P450酶的分布很广，在人体内除肝脏含有丰富的P450酶外，肾、脑、肺、皮肤、肾上腺、胃肠等器官和组织均有P450酶系存在，不仅存在内质网，在线粒体或核膜内均有P450酶系的存在。因此由P450酶催化的还原反应可发生在体内不同的部位。但人体内的肝脏仍是P450酶的主要场所，可以说P450酶存在于每个肝细胞内。肝P450酶系由三个部分组成：血红素蛋白（P450）、黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶）和磷脂（磷脂酰胆碱）。

细胞色素P450酶的命名是根据P450酶分子的氨基酸序列，能反映种族间P450酶基因超家族内的进化关系，凡P450基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family），表示为CYP后标一阿拉伯数字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%以上者为同一亚族（subfamily），在家族的表示后面加一个大写字母，如CYP2D；每个亚族中的单个形式的P450酶（individual），则是在表达式后再加一个阿拉伯数字，如CYP2D6。然而，涉及调控大多数药物代谢的P450酶系的基因主要有CYP1、CYP2、CYP3三个家族。

由P450酶所催化的Ⅰ相反应是药物在体内代谢的关键一步，因为这一步反应常常是药物从体内消除的限速步骤，可影响药物的生物利用度，而药物在体内的药动学个体差异往往是由于参与代谢的肝P450酶活性存在较大个体差异所致。因为肝P450酶的活性决定药物的代谢速率，与药物的清除率有直接的关系，如果代谢某种药物的酶缺乏或受抑制时，可表现为该药物的血药浓度升高，半衰期延长，导致毒性反应，两药被同一酶代谢或其中之一被另一酶的抑制剂或诱导剂影响时，均可导致药理效应的改变。药物在生物体内的生物转化的结果一般为灭活反应，即促进底物羟化、脱烃基等在分子内形成极性基团，利于通过生物转化反应。第二步，即结合反应从胆汁或尿中排出体外，使药物的作用减弱或消失。但也有些药物的代谢物仍有活性或活性更强；还有些药物本身并无活性，只有经过体内的代谢后生成活性代谢物才起作用。另外，生物转化可能带来不利的一面，P450酶参与了许多前致癌物和前毒物的代谢活化，生成亲电性很强的中间产物或终产物，与细胞内大分子物质如DNA、RNA、蛋白质的亲核集团等相互作用，破坏细胞结构，使酶失活或异常，诱发基团突变或抑制一些基团的表达，造成细胞损害，诱导程序性死亡，甚至诱发肿瘤。如特非那丁与酮康唑合用时，由于酮康唑是CYP3A的强效抑制剂，而特非那丁在体内主要由CYP3A代谢，因此酮康唑可显著地抑制特非那丁的代谢，造成特非那丁的血药浓度明显升高，从而导致致命性的室性心律失常。

2．非微粒体酶系统 只有少数药物由非微粒体酶系代谢。一般说来，凡属结构类似体内正常物质、脂溶性小，水溶性较大的药物，均由这组酶系代谢。

细胞质中酶系：包括醇脱氢酶、醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶等。一些药物经微粒体药酶氧化生成醇或醛后，由这组酶继续代谢。

线粒体中酶系：包括胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。其中以胺氧化酶与用药关系较大，它们能使各种内源性胺类和外源性胺类氧化脱氢氨生成醛，再进一步氧化灭活。

血浆中酶系：包括胺氧化酶、酰胺酶和胆碱酯酶等。

3．肠道菌丛的酶系统 有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛转变为原形后又被吸收形成肝肠循环，能使药物作用时间延长，也增加了肝内药酶负担，肠道菌丛能将某些营养物质如氨基酸变为胺类、羧酸或烃类等有毒物质，吸收后可增加药酶负担，或抑制其他药物代谢。因此，对肝病病人、久病体弱或对药物反应剧烈的病人，应抑制肠道菌丛，以减少毒性物质产生。

肠道细菌可以产生各种代谢酶，主要有水解酶、氧化还原酶、裂解酶和转移酶等。β-糖苷酶是一种水解酶，可以将外源性的β-糖苷类转化为相应的苷元和糖。β-葡聚糖苷酶可以水解葡糖苷酸结合物。药物在肝脏中结合葡糖苷酸后，随胆汁分泌至肠道，被细菌水解为母体化合物而重新吸收，如此形成的肝肠循环有利于药物的吸收，但同时也可能诱导代谢酶的活性。肠道（尤其是低端部分）菌丛的厌氧环境使还原反应得以顺利进行，偶氮、硝基、羰基类化合物多在此被还原。裂解酶能够破坏C-C，C-N键；转移酶主要催化脱苷酰反应和N-乙酰化反应。

组织代谢的结果，最终往往产生生物活性较低的化合物，如在化合物上添加极性基团，使之更易排出体外；而肠道细菌恰恰相反，化合物经代谢后极性降低，具有更好的脂溶性，膜通透性增强。代谢反应的另一个结果是产物的生物活性发生变化，药理和毒理活性得到增强。如许多天然药物是以前药的形式存在的，真正起作用的是其代谢产物。

（四）影响药物代谢的因素

影响药物代谢的因素主要有疾病、遗传所致的酶异常、生理状态以及药物相互作用等。

1．肝病 肝脏病理改变是明显影响药物代谢的病理因素，主要影响药物代谢酶的活性。研究者发现很多影响肝脏网状内皮细胞结构的因素，可以改变肝微粒体药物代谢酶的活性。如大鼠肝脏部分切除后，迅速生长的再生肝脏，药物代谢酶活性显著降低，代谢氯丙嗪等药物的能力降低。呈恶性生长的动物肝癌细胞的微粒体药物代谢酶，几乎无转化药物的活性，肝癌细胞微粒体几乎无侧链氧化、羟基化和去烷基化的活性。因此，对不同因素引起的肝疾病病人，在患病期间和恢复期间，用药都应慎重。有些药物应对肝病病人禁忌或小心使用，除了药物对肝脏的直接毒性外，肝脏的病理状态影响药物代谢能力也是重要原因。

肝脏是体内药物代谢的主要部位。肝脏有病则药物的代谢功能不足，致使药物的血药浓度高于正常，导致不良反应。对肝病患者，慎用肝代谢药物，适当掌握剂量，至关重要。

2．遗传所致酶异常 在人群中，部分人存在着酶异常的情况，即部分人的酶不足（包括酶量不足或活力低下），也有部分人的酶高于正常，但以前者多见。人体内的酶数以百计，而具体到某个人，遗传所致酶不足并非涉及所有的酶，而常表现为一种酶不足，如某些人缺乏N-乙酰化酶（中国汉族中约占22%），又有些人缺乏羟化酶（汉族中约占1%），缺乏2种酶以上者极为罕见。酶不足者不同于肝病者，酶不足者肝脏并无疾病，而是遗传所致。酶不足者应用正常剂量的药物，可因首关效应不足，血药浓度过高而致效应过强，甚至可发生意外，应予以注意。

3．药物相互作用 某些药物可提高肝酶的功能，致使其他药物的代谢加速（或首关效应加强），从而使之迅速降效；一些药物又可抑制肝酶的功能，致使其他药物的代谢减慢（或首关作用减弱），从而增强药效。

4．饮酒 长期摄入乙醇会诱导CYP2E1的活性，由此增加苯巴比妥、氨基比林、普萘洛尔、利福平、睾酮等药物的代谢清除率。然而，短期内大量摄入乙醇后，因其能成为细胞色素CYP2E1的底物，对某些药物代谢可起竞争性抑制作用，这些药物有吩噻嗪、巴比妥类、吗啡、美沙酮、华法林、二甲苯等。由于CYP2E1对许多小分子量的外源性化学物质例如乙醇及对乙酰氨基酚等的代谢具有僵化作用，因此，长期摄入乙醇将会增加这些化学物质的代谢速率。

5．饮食 食物通过下列几种方式对药物进行转化：改变药物的吸收速率；食物成分与药物作用或与其紧密结合；食物成分与药物和血浆蛋白竞争结合；影响体内Ⅰ相和Ⅱ相代谢。

食物可改变人体内各种P450异构酶的含量、活性和组成，有些食物是某些P450异构酶的诱导剂，而有些则是抑制剂。某些营养缺乏也会引起P450异构酶成分的特定变化。因为不同P450异构酶有特定的底物专一性，可以预测P450异构酶成分的改变会增加或减少某些药物的代谢速率，而对另外一些药物的代谢却无作用或具有相反作用。P450异构酶组成的改变就使得不同代谢途径的重要性发生改变。饮食中的各种营养素，如蛋白质、脂肪、糖类、维生素、微量元素等都对各种P450异构酶的量或活性有调节作用，从而影响各种药物的代谢和多种外源性化学物质的毒性及致癌力。例如，蛋白质的缺乏通常会减少各种P450异构酶的含量，从而减慢外源性化学物质的代谢，而维生素B1的缺乏会增加肝微粒体中细胞色素P4502E1的含量，并加快氨基比林、对乙酰氨基酚、乙基吗啡、苯胺及苯巴比妥类等药物的代谢。

饥饿能使肝微粒体催化氧化反应的酶活性减低，而不影响还原反应的进行。如饥饿36～48h，可抑制小鼠对很多药物的氧化反应，从而延长药物的作用时间。对饥饿动物肝脏进行电子显微镜观察，发现与微粒体相关的内质网结构有明显改变。可见，在研究工作中出现代谢上的个体差异，有时可能是由于饥饿造成的。

6．酶促及酶抑作用 药物代谢酶的一个重要特性是可诱导性和有效地抑制，从而引起药物代谢的相互作用。临床实践表明，若连续给药，药效便逐渐降低。这主要是由于药物作用点对药物的感受性降低以及在作用部位的药物浓度降低，如药物浓度降低，大多是由于促进了药物的代谢。因药酶被激活或抑制，故不符合非线性药动学M-M方程的非典型药动学曲线引起。CYP450诱导和抑制具有临床意义的常见药物有：钙通道阻滞药（如非洛地平、硝苯地平），三环类抗抑郁药（如丙米嗪、阿米替林）、蛋白酶抑制药（如沙奎那韦）、抗精神病药（如氟哌啶醇）、镇静药（如阿普唑仑）、抗心律失常药（如普罗帕酮、氟卡尼）、他汀类药（如洛伐他汀、辛伐他汀）及苯妥英、华法林、茶碱、环孢素等。

（1）药酶的诱导：诱导是增加药酶的合成或减缓其降解，从而加速药物代谢，可导致血浆底物浓度降低及其药效学作用降低，若药物代谢形成活性代谢物则可增加药物的毒性。若给狗每日服用保泰松，开始几天可能因血药浓度高，出现明显的不良反应。但连续用药后，保泰松的血药浓度降低，其不良反应也消失。若增加用量，保泰松的血药浓度增加，不良反应又重新出现。这是由于自身促进的结果。药物不仅促进自身的代谢，也促进其他药物的代谢，促进代谢的物质叫做诱导剂。一般来说，促进代谢大多减低药物的药理作用。但当药理作用不是来自原型药物，而是由代谢产物产生时，由于促进了代谢，药理作用可以加快或增强。促进代谢的作用主要是由于增加了体内药酶的活性。常见的药物有苯巴比妥、地西泮、氯丙嗪等，通常大多是脂溶性大与代谢迟缓的药物。

目前已确定的CYP450诱导方式共分为5类：芳香烃受体介导型，主要介导CYP1A1、CYP1A2的诱导，常见的诱导剂包括茶碱、咖啡因、氟他胺等；乙醇型，主要诱导CYP2E1，诱导剂主要为有机小分子化合物，如乙醇、丙酮、苯、四氯化碳及挥发性氟代麻醉剂，其诱导早期常表现为酶抑制效应，随着诱导的持续酶活性逐渐增加，呈典型的酶诱导现象；过氧化物酶增殖剂激动受体介导型，主要诱导CYP6A，PPAR配体有苯扎贝特、吉非贝齐等；组成型雄甾烷受体介导型，主要介导CYP2B、CYP3A、CYP1A2亚型、抗癫药（苯巴比妥、苯妥英、卡马西平及环磷酰胺）等；孕烷X受体介导型，主要诱导CYP3A，诱导剂包括甾体激素、利福平、苯巴比妥、洛伐他汀等。利福平可诱导CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4，可使三唑仑、酮康唑、皮质激素、环孢素、奎尼丁、磺酰脲类降糖药、茶碱、华法林、维拉帕米等药物的代谢加速。质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑是CYP1A2的诱导剂。

（2）药酶的抑制：与上述酶促作用相反，某些药物可抑制肝微粒体的药酶作用，为抑制剂，能够延缓药物的代谢、排泄。抑制是指酶的灭活或与底物相互竞争同一个催化部位而降低药物代谢速率，从而延长受影响药物的半衰期，并增加药效作用，药物引起的毒性反应的发生率也会增加，其中慢代谢型个体尤其容易发生。如服用苯妥英钠的病人，若再服用双香豆素时，苯妥英的血药浓度变得异常高，这是由于苯妥英的主要代谢反应即在苯环的对位羟化反应被双香豆素抑制所致。如咪唑类抗真菌药氟康唑、大环内酯类抗生素红霉素、钙通道阻滞药硝苯地平等一些含氮的药物在经CYP3A4代谢时，会抑制CYP3A4介导的代谢。它们与特非那丁、阿司咪唑、西沙必利和匹莫齐特同时服用时可能发生尖端扭转型室性心动过速，与苯二氮类（咪达唑仑、三唑仑、阿普唑仑或地西泮）或丁螺环酮、安眠镇静药同时服用时可产生过度镇静作用。

药物的促进代谢或抑制代谢，随着时间的推移往往呈现抑制和诱导两种作用。即抑制剂亦起促进代谢的作用或诱导剂亦起抑制代谢的作用。如尼可刹米，服用后先抑制而后诱导。这种现象称为影响药物代谢的二相作用。因此，诱导剂和抑制剂没有本质上的区别。

抑制作用强，诱导作用弱的药物有：苯海拉明、硫喷妥钠、氯丙嗪、尼可刹米等。抑制作用强，诱导作用几乎没有的药物有：异烟肼、丙米嗪、马来酸氯苯那敏等。抑制作用几乎没有，诱导作用强的药物有：苯巴比妥、巴比妥、安替比林、乌拉坦等。既无抑制作用也无诱导作用的药物有：苯丙胺、哌甲酯、利多卡因、普鲁卡因胺、水合氯醛、咖啡因、阿司匹林、水杨酸、肾上腺素等。