以全血细胞减少为首发症状的舍格伦综合征

1.病历摘要

马××，女性，69岁。

因血小板及白细胞减少6年，于2007年10月住院。

6年前偶查血象发现血小板减少，当时骨穿粒系0.465，红系0.195，巨核细胞6个，浆细胞0.025，血象：WBC　3×109/L，Hb 126g/L，PLT　68×109/L，因无特殊症状未行治疗。20d前复查发现血小板减少至8×109/L伴贫血为明确诊断入院。患病以来无出血、无发热、无骨及关节疼痛，既往原发性高血压30年，半年前患有“脑血栓”，肢体活动（右）已基本恢复。检查皮肤散在少量出血点。血压150/90mmHg，心肺无异征，腹软肝脾未及，表浅淋巴结无压痛。化验：血WBC　3.36×109/L，Hb　92g/L，PLT（33～13.2）×109/L，血细胞比容0.016；血小板抗体：PAIgG　343.4ng/107　PL，PAIgM　40ng/107　PL，PAIgA　91.2ng/107　PL。尿蛋白（±），肝、肾功正常。血球蛋白44g/L，免疫球蛋白：IgG　21g/L（升高），IgA　2.13g/L，IgM　0.65g/L，血浆蛋白电泳γ－G　29.6%（升高），未见M带，免疫固定电泳：单克隆Ig阴性。血红细胞细胞0.80，0.83.白细胞0.97，0.82。曾做骨髓检查2次，骨髓象增生低下，M系0.38，E系0.13，无形态异常，淋巴0.42，浆细胞0.05，全片未见巨核细胞。骨髓活检结果：增生活跃，脂肪细胞增多，脂肪细胞间成熟浆细胞呈散在或团块状增生，细胞多型性，核位偏心，核膜厚，异染质粗粒状，少数有核仁。间质中残留少量粒、红系细胞，巨核细胞易见，少量纤维组织增生，结论：多发性骨髓瘤病变。其他辅助检查：腹B超无异常，ECG示IRBBB，胸片无异征。颅骨正侧位片：在颅骨内见数个小结节状低密度影，边界清晰。骨盆正位片未见骨质破坏征象。2007年11月在北京协和医院检查：胸椎及腰椎正侧位片显示骨质增生及骨质疏松，未见其他异征；颅骨片会诊否定了骨质破坏；99mTc－MDP全身骨骼显影未见明显异常；腹CT显示肝及左肾盂内结石，肝脏内有巨大致密影（随诊），血浆蛋白电泳：γ－G 31.1%（升高），Alb　47.6%（下降），血KAP　19g/L（升高），LAM 15.4g/L（升高），尿LAM　51.7mg/L（升高），血免疫固定电泳未见M蛋白。原骨髓片会诊不支持多发性骨髓瘤（MM），骨髓活检片会诊支持浆细胞骨髓瘤。经综合判断否定了“多发性骨髓瘤”的诊断。经风湿科继续检查：ANA（IgG型）1∶640（H.S），ds－DNA阴性（－），SSA　1∶4阳性（＋），抗RNP　73.33kD（＋），追问患者有眼痒、无泪、眼摩擦感及口干1年余，但症状不明显，无四肢关节疼痛及肿胀，无其他系统性症状。体检皮肤有出血性紫癜，有龋齿及义齿。双侧腮腺及颌下腺肿大，各导管口分泌物少，口底涎液池存在，面颊有小糜烂面。涎液流率0.03ml/min（下降），腮腺造影：末梢导管少量斑点状扩张，排空完全。眼科检查：角膜染色阴性（－），Schirmer试验：5mm/5min（双），BUT　5～6s（＜10s为阳性）符合双眼干燥症。最后诊断为“舍格伦综合征”，目前服用美卓尔20mg/d，帕夫林1.8克/d，骨化三醇及福善美（阿伦膦酸钠）等治疗，门诊随诊中。

2.讨论

（1）本患者在我院住院期间未能确诊，主要在诊断上出现误区。患者以三系减少入院，以血小板减少为主，伴白细胞减少及轻度贫血。住院后由于骨髓象、骨髓活检及其他一些检查结果的导向，在诊断及鉴别诊断上一直考虑血液系疾病，曾考虑以下疾病：

①再生障碍性贫血：三系减少，骨髓增生低下，巨核细胞缺如，淋巴及浆细胞增多，且NAP活性增加，符合AA，但骨髓活检不支持。

②阵发性睡眠性血红蛋白尿：患者从无血红蛋白尿发作，贫血较轻，酸溶血试验阴性（－），本可排除本病，但红细胞及细胞减少对不发作性PNH及AA－PNH综合征尚待进一步检查排除。

③多发性骨髓瘤（MM）：BM活检结果支持MM诊断，颅骨拍片又发现数个小结节状低密度影曾疑及此病，但多部位骨拍片及骨ECT扫描均未发现溶骨性损害，2次骨髓检查未发现骨髓瘤细胞，虽有高球蛋白血症但未见单克隆免疫球蛋白，综合判断不符合MM的诊断。

（2）本患随后检查结果发现：ANA　1∶640阳性（＋），SSA阳性（＋），有干眼症及涎液分泌减少的症状及客观指标，双腮腺及颌下腺肿大，腮腺造影末梢导管少量斑点状扩张，结合患者有高球蛋白血症（γ－球蛋白31.1%，IgG　305g/L），血象有血小板及白细胞减少、贫血，符合2000年修订的SS国际诊断标准。

从本患者的诊断过程应该吸取的教训有：

（1）对有高球蛋白血症（多克隆性）的患者应多方找寻原因，其中自身免疫病是引起球蛋白增高的主要原因之一，应及时排查以防漏诊。

（2）患者BM象中浆细胞偏高（一次达5%），活检BM中成熟浆细胞散在及团块状增生，应考虑到反应性浆细胞增多，因此对可引起反应性浆细胞增多的原因也应一一排查，ANA作为筛选试验应及时检查。

（3）询问病史应全面、仔细：本患者经追问有眼涩、干及口干症状1年余，虽症状较轻，如仔细追问可获线索深入追查，可望及时诊断。

（4）舍格伦综合征（SS）系全身慢性炎症性自身免疫病，可分为原发性及继发性，本病常继发于其他一些AID（如SLE、RA、SSc等），本患者当属于原发性。SS的T及B淋巴细胞均存在明显分化、成熟及功能异常。95%患者有γ－球蛋白增高，多数为多克隆性。少数患者尿中KAP及LAM可增高。SS的自身抗体除ANA外，经常可出现抗SSA、SSB抗体，具诊断价值。RA及抗RNP抗体也常呈阳性。

SS的基本病理是淋巴细胞增生及浸润，如腺体外脏器组织淋巴增生可形成“肿瘤样”扩散、聚集，可形成“假性淋巴瘤”，如淋巴组织增生进一步发展成为单克隆B细胞肿瘤，可出现恶性淋巴瘤，该类恶性淋巴瘤往往属于分化高度不良的B细胞增生，有时以血管免疫母细胞淋巴结病的形式表现。本患骨髓组织中浆细胞明显增生，部分细胞分化较差有核仁，目前尚无单克隆Ig出现，但须警惕定期随诊，注意病情发展。