强直性脊柱炎的遗传流行病学调查

（一）HLA-B27（人白细胞抗原-B27）的流行病情况

自1973年发现强直性脊柱炎（AS）与HLA-B27抗原存在强关联以来，研究者便在世界范围的人群中展开了广泛研究。人群中HLA-B27基因及其亚型的研究和转基因动物模型的建立都有力地证实了HLA-B27分子在AS发病中的重要作用。HLA-B27检查也成为AS诊断及鉴别诊断的辅助方法。目前它已成为流行病学、医学遗传学、临床免疫学、风湿病学者及内科医学共同关注的课题。

群体研究表明，不同人群和种族的AS患者都表现出与HLA-B27高度相关，且AS的群体发病率与人群中HLA-B27的阳性率相关，即HLA-B27阳性率高的群体，AS发病率高，反之亦然。例如，白种人HLA-B27阳性率为6%～10%，AS发病率为0．3%；中国人群的HLA-B27阳性率约为8%，发病率为0．3%；而加拿大印第安海达（Haida）族人HLA-B27阳性率高达50%，AS发病率也增高至4．3%；日本人的HLA-B27阳性率仅为1%，则其AS发病率极低，为0．06%。然而，这种平行关系并不是绝对的，如东南亚、西非某些地区的群体中，HLA-B27阳性率为2%～6%，巴布亚新几内地区的岛国人HLA-B27阳性率高达50%，但发病率却很低。同时，有报道证实，强直性脊柱炎患者的HLAB27抗原阳性率为83%～95%，而正常人群的HLA-B27抗原阳性出现频率平均为4%～8%，并显示了种族与地区之间的差异。比如，在俄罗斯不同民族强直性脊柱炎患病率为0．2%～2%，强直性脊柱炎患者的HLA-B27抗原阳性率高达95%，而正常人群HLA-B27抗原阳性出现的频率为15%～40%。在我国强直性脊柱炎患者的HLA-B27抗原阳性率在90%以上，而在健康对照人群中HLA-B27抗原阳性率仅为5%～7%，即带有HLA-B27等位基因的个体易患AS，是HLA-B27阴性者患AS机会的42～376倍。这些研究揭示，在世界绝大多数地区人口中，强直性脊柱炎的患病率和人群中HLA-B27抗原阳性出现的频率是相关的，但在少数种族和地区，这种相关性是不存在的。

据流行病学调查，强直性脊柱炎患者的一级亲属中HLA-B27抗原阳性者非常易患本病，患病率为11%～25%，占一级亲属中HLA-B27阳性者中之50%。单卵双生子中强直性脊柱炎患病的一致性超过50%，说明HLA-B27抗原阳性人群中存在遗传易患性。另外，HLA-B27抗原阳性个体的子代约有50%的机会携带HLA-B27抗原，这就是AS所表现出的明显的家族聚集倾向

由于AS表现出明显的家族聚集倾向。对受累同胞对患者进行染色体分析，比较他们共享0条单倍型的期望值与观察值，发现HLA区域对AS家族聚集性影响的λS为3．2，表明HLA区域内存在AS易感基因位点。双生子分析显示，同卵双生子的AS患病一致率为50%，而异卵双生子则为15%，表明遗传因素在发病中起着重要作用。进一步分析发现，HLA-B27阳性异卵双生子的患病一致率为20%，提示HLA-B27基因对AS的发病有重要作用，但尚有其他遗传因素参与AS的发生。目前，国内外均有关于AS患者家系全基因组扫描的报道，结果显示HLA基因区是AS的主要遗传易感位点，但也存在HLA基因区外的其他遗传易感基因。

（二）HLA-B27亚型的流行病情况

近年来，由于分子生物学的进步，人们对HLA-B27基因有了更加深入的研究，包括分子结构、种族分布和HLA-B27及亚型与强直性脊柱炎的关系等方面。在研究与AS相关的基因中，HLA-B27基因与AS的联系是迄今已知的HLA与疾病的关联中最强和最典型的，在AS双生子和家系研究中，HLA-B27的贡献被估计为20%～50%。HLA-B27基因是人类MHC－Ⅰ类分子B位点上的等位基因，它位于第6号染色体短臂上，由8个外显子和7个内含子组成，编码分子质量为43kD的糖蛋白。HLA-B27具有血清特异性，它代表一个由25个不同亚型（B＊2701～B＊2725）组成的家族，主要通过在α1、α2和α3结构域的共1～8个氨基酸的变化而相互区别。

HLA-B27亚型具有分布不同的种族和人种流行情况，但所有的亚型都似乎与AS发病相关联且与AS的关联也有所不同。在所有HLA-B27亚型中，B＊2705分布最广，几乎见于所有人种；B＊2702主要存在于白种人、中东犹太人和北非人，B＊2703存在于西非人群中；B＊2704主要限制在东方人和波利尼亚人，此亚型和B＊2706关系密切；B＊2706被证实只存在于东南亚人中；B＊2707在亚洲人群中可检测到（印度、中国、泰国），但出现频率较低；B＊2708为少见亚型，先从2个英国人中检出，而后有报道从叙利亚正常人群和土耳其人群的AS患者中检出；B＊2709则分布在撒丁岛人和意大利本土人；B＊2701、10、11、12、13～25等位基因由于出现频率低或检出时间短分布不详。在HLA-B27各等位基因与AS关联研究中，B＊2705、B＊2704、B＊2702与AS存在关联；B＊2706、B＊2708、B＊2707和B＊2709被认为与AS呈负相关。但在中国北部地区发现了2例B＊2706的AS患者，最近Birinci等人也报道在土耳其人群的AS患者中检出B＊2708，而健康人群对照组中反而未检出，在意大利发现了B＊2709阳性的银屑病关节炎患者。因此，B＊2706、B＊2708和B＊2709与AS的关系有待进一步研究，其他亚型与AS的关联报道不一。同一亚型在不同人群与AS关联也可不同，表明亚型与疾病的相关性不是绝对的，可能存在非HLA-B27易患性基因或地理环境等其他因素的影响。

（三）与强直性脊柱炎关联的其他相关基因的流行病情况

除HLA-B27分子外，还有许多分子被证实与AS有关。HLA-B60是第一个被证实与AS有关的分子，B60（＋）／B27（＋）个体比单独B27（＋）者提高了3～6倍患AS的危险性，随后Brown等发现B60（＋）／B27（－）个体对AS的危险性亦有提高，提示B60可能是次于B27的独立的AS易感基因。AS多发家系研究也发现B40（B60和B61为其亚型）对B27（＋）者提高了35%患AS的危险性。此外还有HLA-DR基因、MICA基因、热休克蛋白（heat shock protein，hsp）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）基因等其他基因与AS相关的报道。

综上所述，强直性脊柱炎是以HLA-B27基因为主的多基因遗传病。但HLA-B27及其他基因与AS关联的机制目前仍不清楚，加上由于强直性脊柱炎的发病机制至今仍未明了，因此它还需要更多的遗传学、免疫学及其他相关学科的研究。