目前临床上以使用外置的开环式胰岛素泵为主，使用者必须手动调整输注量。给血糖波动性大或者操作不熟练的患者造成很大障碍。而胰岛素泵未来的发展目标，是将胰岛素泵与动态血糖监测系统二合为一，实时根据患者血糖变化自动调整胰岛素输注，最终达到全自动闭环胰岛素输注系统，成为真正意义上的人工胰腺，彻底解决糖尿病患者的痛苦。
一个真正完整的闭环系统，有三大重要组成部分：输注精确的胰岛素泵，实时、准确进行血糖监测的动态血糖监测系统，以及接受血糖监测数据进行即时分析计算、向胰岛素泵发出定量输注指令的算法系统。既往胰岛素泵及动态血糖监测系统的研发成功，为闭环系统的诞生奠定了坚实基础。JDRF于2005年启动了人工胰脏计划，包括闭环控制算法设计和RT－CGM的临床研究，目前在实时血糖监测和胰岛素泵根据患者的瞬时血糖进行精确的胰岛素输注技术开发研制方面的不断突破，极大推动了闭环胰岛素泵的发展。
一、实时动态血糖监测
动态血糖监测（CGM）是一个微创血糖监测系统，该系统通过检测皮下组织间液的葡萄糖浓度而反映血糖水平，可以提供连续、全面、可靠的全天血糖信息。常见的CGM根据工作方式的不同主要分为非侵入式、静脉采血式和皮下采血式三种。非侵入式具有无接触、无伤害和安全等优点，但其精确度是三种方式中最低的，目前尚处于研究阶段。静脉采血式是三种工作方式中最精确的，但伤口感染风险较大，常适用于短期强化治疗（如重症监护过程中）。皮下采血式是目前最常见的一种方式，最适合用于人工胰脏，但其误差率有20%左右，还存在有效期短、需要多次矫正和失误率较高等缺点。因此其精确度和可靠性是目前的技术难点。人体的血糖调节是一种非常复杂的情况，受多种因素的影响，而不是简单的机械式反馈调控。随着实时血糖监测的问世，以及血糖监测装置的精确性和小型化技术，极大地推动了闭环胰岛素泵的发展。
2007年功能更加全面的实时动态血糖监测系统（RT－CGM）问世，其血糖监测技术更加精确，探头的使用寿命大大延长到7d以上，可以随时获得患者的血糖值，实时观察实时下载，甚至可以通过无线通讯技术传输到患者的医师的电脑或手机，并对高、低血糖进行报警，有利于控制血糖和减少低血糖的发生，提高了胰岛素强化治疗的有效性和安全性。
JDRF－CGM研究组在RT－CGM研究领域进行了不懈探索。该研究将322例接受胰岛素强化治疗的1型糖尿病患者随机分为实时动态血糖监测组及自我血糖监测组，主要观察指标为6个月后的糖化血红蛋白的变化，研究表明CGM可以改善成人（年龄≥25岁）1型糖尿病患者的血糖控制，6个月后糖化血红蛋白下降0．5%，而在14～25岁和8～14岁组糖化血红蛋白无明显变化，亚组分析显示此结果主要与患者使用CGM的频率下降有关。随后JDRFCGM小组进行了一系列后续研究，主要对患者进行较差干预，即对CGM组患者继续进行6个月的常规随访。结果发现159例CGM组患者绝大多数在后续6个月的随访中继续进行了CGM，而对于每周至少进行6dCGM的患者而言，其糖化血红蛋白的改善在后续随访过程中仍然存在，提示CGM对于血糖控制有长期、持续的帮助。同时应用CGM－SAT量表对实验者进行了CGM满意度调查，结果显示患者中对该装置使用满意度较高。
对于RT－CGM改善血糖控制的研究，除了IDRF－CGM研究组开展的相关临床试验外，还有其他一系列的研究。Denis等对132例儿童及成人糖尿病患者进行了随机、对照多中心研究，结果表明对于接受胰岛素多次皮下注射治疗但糖化血红蛋白≥8%的患者，进行CGM可使患者糖化血红蛋白改善更明显且不增加低血糖的风险。David等对糖尿病患者进行31周的随访结果表明，RT－CGM尚有助于患者减轻血糖波动。对于RT－CGM在一些特殊环境及患者中的应用情况，许多学者做了相关研究。Pieter等对高海拔地区的1型糖尿病患者应用了RT－CGM，结果表明高海拔及低温环境不影响CGM的应用。Milos等研究见到对于心脏外科手术患者进行RT－CGM具有良好的可行性。评估RT－CGM与SMBG对于4～9岁1型糖尿病患儿疗效差异的DirecNet研究正在进行中。
还有一些研究关注于CGM应用的心理调查。乔斯林（Joslin）糖尿病中心通过一项定性研究，明确了与成人1型糖尿病患者CGM应用效果相关的心理社会因素。该研究将20例JDRF队列研究中的患者按血糖控制满意与否分为应答组和无应答组，并予以30～45min的半结构式采访。结果表明，两组患者在处理血糖波动、利用CGM信息以及他人／配偶参与CGM过程等方面存在显著差异。影响CGM成功应用的障碍可归纳为以下6点：①年龄≤25岁；②依从性较差（如使用频率较低）；③常通过感性方式，而非自我控制方式来处理血糖波动；④较少采用回顾性数据分析；⑤他人或家人较少参与；⑥可能对佩戴CGM存在形象顾虑。临床观察还提示，持续关注血糖数值、过分在意食物对血糖的影响等因素也可能成为应用CGM的潜在障碍。研究者期待CGM在不久的将来能成为一种类似于手机的个人配件，而不再是一种医疗设备，未来RT－CGM的研发将向着更小、更准确、更易于使用等方向而努力。
二、胰岛素泵
目前的胰岛素泵作为闭环系统的一个组成部分已经具有成熟的技术，无论内置还是外置都能够进行精确便利的胰岛素输注，然而制约人工胰脏投入临床应用的难题主要在于算法系统的研发上。如何控制胰岛素泵根据患者的瞬时血糖进行精确的胰岛素输注，包括胰岛素输注后的药代动力学和药效学影响，在技术上还有较大的难度。其根本的核心技术在于研发成功能够根据每名患者的血糖规律调整胰岛素泵参数的精确算法。
闭环控制算法的设计存在诸多挑战，包括过程的非稳态、动态的非线性、物理的约束条件、人群的多样性、个体的时变性和不可测的外部干扰等。人体新陈代谢过程不可能运行在一个稳态点，过程的非稳态会使动态的非线性彻底暴露，从而大大加剧了控制算法的设计难度。闭环算法的设计还受到很多物理约束条件的限制，如胰岛素输注速度不能为负值，以及血糖浓度变化不能太剧烈等。人群的个体差异非常大，一个固定的算法很难同时适用于不同个体。即使对于同一个人，其动态特性也在不断变化之中（如清晨和傍晚的胰岛素敏感度差异较大），设计算法需要包容这些变化因素。此外，诸多不可测因素（如饮食、运动、压力等）也会影响血糖稳态。为了克服这些困难，智能化、个性化、包容性和具备其他安全措施是设计闭环控制算法的核心。人工胰脏的设计目的在于将血糖浓度控制在一个安全范围内，而不是某个设定值，因此CGM精确度不理想并非人工胰脏的绝对障碍，闭环控制算法的设计和优化才是问题的关键所在。
现今胰岛素输注剂量算法主要有模糊（Fuzzy）算法、比例－积分－微分（PID）算法和模型预测控制（MPC）算法，但更理想的剂量设计算法仍在探索中。一些研究已经通过胰岛素和实时血糖监测在数名住院的志愿受试者中对一些算法模型进行了验证，可以根据进餐情况进行大剂量输注，且无低血糖危险，但是实际的更加复杂的情况还要深入研究。目前比较实用的技术是能预测夜间低血糖并能中止胰岛素泵输注的技术，特别是对于1型糖尿病的患者可以显著降低夜间低血糖的危险。1型糖尿病治疗时对于高血糖的治疗过度可能导致随后的低血糖，因此使用胰岛素与胰生糖素双重输注系统可以有效防治低血糖且技术上可行。英国剑桥大学霍沃尔卡（Hovorka）教授的课题组在过去10年间对儿童、青少年、成人和妊娠糖尿病患者进行了临床试验，总共比较了75例闭环控制算法（利用实时血糖测量值，自动调节胰岛素输注速度，完全无须人为参与）和45例持续皮下胰岛素输注（CSⅡ）的优劣。结果表明，闭环算法较CSⅡ能显著提高血糖浓度处于3．9～8．0mmol／L的百分比（77%∶47%），同时降低低血糖（＜3．9mmol／L）发生率（3%∶18%）。该课题组还研究了不同饮食量、运动、乙醇对血糖控制效果的影响。这是第一次研究乙醇对夜间血糖控制的影响，也是该课题组在过去一年取得的最重要成果之一。此外，他们正在研究居家式人工胰脏的可行性及风险评价，目前尚处于仿真测试阶段。Hovorka教授还提出了当前热点研究方向，包括胰岛素泵的关闭策略、夜间血糖控制、全天血糖控制、腹腔内输注胰岛素和双激素（胰岛素和胰生糖素）策略。
三、动态血糖监测与胰岛素泵的整合
美敦力722胰岛素泵是世界上第一个具有实时动态血糖监测功能的胰岛素泵。其实时动态血糖监测系统在3d连续提供动态血糖监测功能的同时具有高血糖和低血糖报警功能，提示患者已出现超出设定的波动情况。患者可根据报警情况进行自我血糖监测以及有针对性地升糖或降糖治疗。使用美敦力722胰岛素泵，可以随时根据患者的血糖信息调整胰岛素剂量和输注方式，更加有效控制血糖。有利于控制血糖和减少低血糖的发生。
在欧美国家，以722胰岛素泵为代表的双C整合技术应用纯熟，以该胰岛素泵为干预手段的几个大型临床试验已经完成。STAR3试验结果已发表于《新英格兰医学杂志》上，并在2010年ADA年会上进行了广泛讨论。研究结果显示，对于血糖控制不佳的1型糖尿病患者，双C疗法能显著改善HbA1c水平（图12－1、图12－2），而不增加严重低血糖发生风险。
在2009年美国糖尿病年会上发表的RealTrend试验对该泵的临床价值进行了评价。该试验选取132位包括成人及儿童在内的每日多针注射治疗而糖化血红蛋白＞8%的1型糖尿病患者，将入试者随机分为2组：722胰岛素泵治疗组（PRT组）及传统血糖监测加传统胰岛素泵治疗组（CSⅡ组）。试验时间为6个月；试验的主要终点事件为基线以及试验结束时患者的糖化血红蛋白水平。试验终止时，两组的糖化血红蛋白水平均较基线有显著下降（CSⅡ组：糖化血红蛋白下降0．55%；PRT：糖化血红蛋白下降0．96%，与基线相比，P均＜0．001）；而两组差值结果相比较，发现具有实时动态血糖监测功能的722胰岛素泵，可以达到更好的降糖效果。
2009年EASD年会上，发表了将实时动态血糖监测系统与胰岛素泵合二为一的722胰岛素泵，与每日多针注射疗法头对头地随机对照临床试验——Eurythmic试验。试验选取了83位年龄在18～65岁，目前使用每日多针注射治疗，而糖化血红蛋白≥8．2%的1型糖尿病患者，随机分组后分别采用722胰岛素泵，或每日多针注射治疗，进行为期26周的临床试验；试验的主要终点事件为基线以及试验结束时患者的糖化血红蛋白水平。26周结束后，在722胰岛素泵治疗组中，患者糖化血红蛋白由基线值的8．46%降至7．23%；而在对照组中，糖化血红蛋白由基线值的8．59%降至8．46%；组间糖化血红蛋白下降差异为－1．10%，使用722胰岛素泵控制更佳（P＜0．001）。
图12－1 STAR3试验——所有患者不同随访时间的血糖控制情况
图12－2 STAR3试验——所有患者随访1年时糖化血红蛋白分布与达标情况
在闭环系统的整合中仍存在一些难题，如“延迟效应”，该效应存在于实时血糖监测和胰岛素输注过程中。实时血糖监测探头置入人体皮下组织进行连续监测，组织间液葡萄糖浓度变化较静脉血糖滞后（一般为4～10min）；胰岛素输注为外周皮下给药，与生理性分泌途径存在差异。临床上会出现胰岛素疗效发挥迟于血糖变化，导致血糖控制不佳的情况。针对此问题，临床研究者与生物医学专家紧密合作，试图通过高反应性探头和快速给药方式的探索，尽可能减少延迟效应对血糖控制的不利影响。其次葡萄糖感应器失活亦是闭环系统治疗中的重要难题之一。Ulrike等进行了相关机制研究，结果显示其与炎症及修复有关的肥大细胞及产物在其中产生重要的作用。Boris等初步研究显示，在闭环系统中应用个性化的皮下预测控制模型与开环系统相比，能够取得理想的夜间血糖控制并减少低血糖。Roman等研究也表明，对于住院的年轻1型糖尿病患者，进行过夜的闭环系统治疗是安全、有效的，与普通的CSⅡ相比，能更好地改善血糖控制，而对于非住院患者的疗效，还有待于进一步研究。Roman等的研究侧重于夜间低血糖，而Matthew侧重观察闭环系统在餐后高血糖时的表现。患者的动态血糖曲线显示，患者在进餐后血糖升高，而闭环系统中的CSⅡ在CGM的指导下能平稳降糖，且无低血糖发生。此外Jessica等研究表明应用自动化的胰生糖素注射系统可以有效减少闭环系统治疗期间餐后的迟发低血糖。Steven等研究亦初步表明利用胰岛素及胰生糖素双重输注的闭环系统治疗1型糖尿病是可行的，值得进一步深入研究。
闭环系统的发展过程需经过基础阶段、双C整合阶段（将CGM与胰岛素泵两者整合于一台胰岛素输注装置上）、半闭环系统阶段，最终过渡至闭环系统阶段，也就是严格意义上的人工胰脏。同时，目前感知低血糖并自动停止输注的半闭环系统已进入临床，而具备实时监测－自动调节功能的闭环系统初代产品也在人体试验中获得满意疗效。可以说，成熟的闭环系统已呼之欲出。
总之，新的胰岛素泵技术在不断探索之中，目前的一些研究突破是迈向全自动闭环胰岛素泵的曙光。新的智能具有生物反馈功能的血糖监测和胰岛素泵调节系统是重要的发展方向。现在，全球范围内已有将实时动态血糖监测系统和胰岛素泵合二为一的新款胰岛素泵上市，并有临床证据证实了其与传统胰岛素泵相比更为优越的血糖控制能力和安全性。但同时，人工胰脏在国内发展相对较缓，目前国内该领域最先进的双C疗法为动态血糖监测系统（CGMS）和CSⅡ的联合应用，而722胰岛素泵尚未在国内开展应用。尽管如此，相信随着我国科研水平的发展和进步，人工胰脏对于普通的中国糖尿病患者也将不再是梦想。
（母义明）
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