多发性骨髓瘤患者感觉身上痛

一、浆细胞瘤分类

浆细胞瘤是以浆细胞异常增生为特征的恶性肿瘤，绝大多数起源于骨髓，偶尔也有髓外起病者。

国际骨髓瘤工作组将浆细胞瘤性骨髓瘤分为无症状骨髓瘤、有症状多发性骨髓瘤、不分泌性骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤、多发孤立性浆细胞瘤和浆细胞白血病。

1．无症状骨髓瘤 又称为冒烟型骨髓瘤，既往多用意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）来定义。其定义为血清M蛋白≥30g／L和（或）骨髓中浆细胞分类≥0．1，并且没有相关器官和组织损害或症状。这类患者需要终身随访，因为大多数最终发展为有症状的多发性骨髓瘤。

2．有症状多发性骨髓瘤 是以产生M蛋白的单克隆浆细胞的恶性增生为特征的一种全身性疾病，恶性增生的浆细胞在病变局部可破坏骨骼，引起骨痛和病理性骨折；同时，因骨髓受累可致贫血、易发细菌感染等，也可因骨溶解导致高钙血症和肾功能不全等。

3．不分泌性骨髓瘤 是指血清或尿中采用免疫固定电泳检测不到M蛋白的一种骨髓瘤，只占有症状骨髓瘤的3%，但是，对患者血清和尿液更细致和精确的检查可以检测出游离轻链。其治疗方法与多发性骨髓瘤一致。

4．骨的孤立性浆细胞瘤 是指发生于单处骨内的浆细胞瘤，临床上很少见，只占浆细胞瘤的3%～5%，好发于中轴骨，其临床表现和预后与多发性骨髓瘤有很大区别。

5．髓外浆细胞瘤 是指发生在骨髓以外的浆细胞瘤，比骨孤立性浆细胞瘤更罕见。好发于上呼吸道，如鼻腔、鼻窦、鼻咽和喉部，常发生局部淋巴结转移。诊断主要依据病理确认髓外出现单克隆的浆细胞恶性增生，且其他方法检查均无多发性骨髓瘤的依据。与骨的孤立性浆细胞瘤相比，不易进展为多发性骨髓瘤。

6．多发性孤立浆细胞瘤 可发生在髓外或骨内，肿瘤反复发作却无多发性骨髓瘤的表现。更为罕见，只占孤立性浆细胞瘤的5%。

7．浆细胞白血病 又称为多发性骨髓瘤伴外周血受累，其定义为外周血中浆细胞计数超过2．0×109／L或外周血白细胞分类中浆细胞超过20%。可表现为起病时就为白血病期，即所谓的原发性；也可表现为由多发性骨髓瘤转化为白血病，即继发性。多数为原发性，预后好于继发性。

骨的孤立性浆细胞瘤通常在骨科首诊，而多发性骨髓瘤临床较常见，以下就这两种主要类型作简单介绍。

二、多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是单克隆浆细胞（骨髓瘤细胞）在骨髓内呈肿瘤性增生，产生大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白）并导致多发性溶骨性病变的一种最常见的浆细胞骨髓瘤。骨痛、骨折、贫血、高血钙、肾损害及易发生感染为其主要的临床表现，中轴骨最常受累。MM在我国并不少见，约占所有恶性肿瘤的1%，占血液系统肿瘤的10%左右，近年来发病数有增多趋势。本病多见于中老年，诊断时的中位年龄为55岁（西方国家为65岁），40岁以下发病很罕见（＜2%），男性略多于女性。

（一）病因

MM的病因还不确定，电离辐射或化学毒物的接触、慢性炎症、自身免疫性疾病、遗传和病毒（HHV－8）感染等均可能与发病有关，但尚缺乏足够的证据。骨髓瘤细胞并非来源于浆细胞的直接恶变，而是由发生恶变的前体细胞，即B淋巴细胞恶变而来，因此，目前WHO分类认为骨髓瘤属淋巴细胞肿瘤的一种。动物实验已证实白介素－6（IL－6）失调可引起异常的浆细胞增殖。因此，IL－6是最重要的骨髓瘤细胞生长因子和生存因子。在MM进展期IL－6水平增高。

（二）病理

骨髓活检可在病理上诊断多发性骨髓瘤。对于骨髓浸润呈灶性者，骨髓穿刺可能需要多点反复穿刺才能获得阳性结果。其诊断标准是单克隆的浆细胞通常占骨髓中有核细胞的10%以上，但有时可低至5%，高者可接近100%；这类细胞类似于各期浆细胞，即可见原浆、幼浆或成熟浆细胞，但形态变异较大，外形不规则；染色质较疏松，可见双核或多核，有1～2个核仁；胞质内可有空泡和嗜酸小体（Russell小体）。骨髓瘤细胞在骨髓内可呈弥漫性分布，也可呈灶性、片状分布，用过氧化物酶染色或流式细胞术检测细胞质内的单克隆免疫球蛋白可以区别MM和反应性浆细胞增生。

（三）诊断

1．临床表现 本病多在中老年（60—70岁）起病，40岁以前发病者很少见。男性略多于女性。病变呈多发性，主要累及中轴骨，好发于脊柱、肋骨、颅骨、骨盆和股骨。多数MM患者起病缓慢，可长期无症状。所谓“骨髓瘤前期”可长达数年，甚至20年以上，此阶段常被称作无症状骨髓瘤或“冒烟型骨髓瘤”。MM主要的病理生理变化有两个方面：①骨髓瘤细胞的过度增殖和侵犯骨组织；②骨髓瘤细胞产生大量的M蛋白，由此引起相应的临床症状和体征。

主要症状是骨痛，2／3以上患者以骨痛为主要的首发症状，尤以胸腰背部疼痛突出，疼痛持久，有时在运动后或轻微外伤后因椎体病理性骨折可致疼痛突然加重。病程长者可出现发热、乏力、体重减轻、贫血和出血等全身症状。主要表现如下。

（1）骨骼病变：骨髓瘤细胞浸润并分泌破骨细胞激活因子，导致溶骨性损害。常见于胸骨及腰背部，随活动而加重。由于脊柱病变，身高可降低。受累的骨骼局部可隆起，按之有弹性或声响。易发生病理性骨折，引起神经根或脊髓压迫。

（2）高血钙：广泛溶骨性病变引起。

（3）肾损害：50%患者在诊断时已存在“骨髓瘤肾病”，可表现为蛋白尿、肾病综合征。

（4）贫血和出血。

（5）易发生感染。

（6）高黏滞血症：由M蛋白引起。

（7）淀粉样变。

2．实验室检查 几乎每例MM患者均有中度到重度的正常细胞正色素性贫血。部分患者出现红细胞沉降率加快、高钙血症、高尿酸血症和血肌酐升高。

由于球蛋白比例增加，血清总蛋白常增高。血清蛋白电泳80%～90%出现异常球蛋白，呈现出单克隆免疫球蛋白形成的尖峰和M蛋白带，免疫学方法可证实免疫球蛋白的类型，以IgG型最多见，其次为IgA型。约10%患者未能测得M蛋白，多为无分泌型或轻链型骨髓瘤。

尿蛋白和管型常阳性。尿本周蛋白，即通过肾小球滤过的单克隆轻链，用加热法测定阳性率仅40%～50%。

骨髓穿刺应多部位穿刺。骨髓穿刺或骨髓活检显示骨髓瘤细胞增生占有核细胞总数的10%～15%以上，从幼稚到成熟的浆细胞都可见。

大分子免疫球蛋白的增加可使血黏度增加，出现出血、视网膜病变、神经系统症状和充血性心力衰竭。血黏度的增加还可导致骨坏死。

3．影像学检查 X线表现主要为溶骨性骨破坏、弥漫性骨质疏松和骨硬化，特征性的表现为骨皮质下圆形或椭圆形的相互分离的凿孔样溶骨性损害，以颅骨部位表现更具特征；骨硬化多发生在放疗或化疗后。脊椎、颅骨、胸廓、骨盆和长骨近端是最常累及的部位。有骨痛而X线摄片未见异常者应进行CT或MRI检查。

放射性核素骨扫描因为假阴性多见，在MM诊断中价值不大。

4．诊断标准 在大多数情况下，依据临床表现、实验室检查、影像学表现和骨髓穿刺涂片细胞学检查即可确定MM的诊断，其特征性表现为血清蛋白电泳出现M蛋白、骨髓异常浆细胞浸润和多发溶骨性病变。临床上把诊断MM的指标分为主要指标和次要指标两类，主要指标有3项，分别为骨髓活检确认为浆细胞瘤、骨髓象浆细胞高于30%和血清蛋白电泳出现M蛋白；次要指标有4项，分别为骨髓象浆细胞增生10%～30%、M蛋白存在但较低、广泛溶骨性改变和免疫球蛋白不足正常的50%。1项主要指标加1项次要指标或包括前2项次要指标在内共3项次要指标即可诊断MM。

（四）鉴别诊断

MM主要需要与一些可以引起广泛溶骨性病变和骨质疏松的疾患进行鉴别，这些情况有慢性骨髓炎、甲状旁腺功能亢进、淋巴瘤及骨转移性肿瘤。

（五）治疗

MM尚无根治的方法，病变早期无症状者不必急于治疗应严密随访，一旦病情有进展即开始治疗。

1．化疗 治疗MM的标准方案是烷化剂美法仑加泼尼松（MP方案），服药4天，每4～6周重复一次。该方案适用于高龄及一般情况较差者，一般需用6～12个疗程。M蛋白减少50%为有效。另外，还有VAD方案、M2方案及联合化疗VMCP和VBAP方案。化疗应持续至少1年。MM化疗缓解后几乎均有复发。

2．造血干细胞移植 大剂量化疗加造血干细胞移植被认为是有可能治愈MM的一种方法。

3．α－干扰素 α－干扰素对MM的疗效尚有争议。

4．放射治疗 孤立的软组织浆细胞瘤用40～50Gy照射，可能获得较满意疗效。

（六）预后

MM是一种进展性疾病，由于治疗方法的改进，MM的症状可获改善，缓解率有所提高。但均未能治愈本病。中位生存期为3年左右。主要病死原因是感染和肾衰竭。

目前临床上对预后判断有价值的指标包括：β2－MG、浆细胞标记指数和C反应蛋白（可间接反映IL－6的量）。三项测定值均低者（β2－MG＜4μg／ml、标记指数＜3%）一般预后好，生存期长。三项指标均增高，临床上有肾功能不全和严重贫血者预后差。

三、骨的孤立性浆细胞瘤

（一）概述

孤立性浆细胞瘤（solitary plasmacytoma，SP）是浆细胞单克隆增生所导致的恶性肿瘤，是一种罕见肿瘤，仅占所有浆细胞瘤的5%～10%，分为孤立性骨浆细胞瘤（solitary plasmacytomas of bone，SPB）和髓外浆细胞瘤（extramedullary plasmacytomas，EMP）。SPB和EMP虽同属孤立性浆细胞瘤，但它们的表现不同，各有特点。SPB更常见，常累及中轴骨，表现为骨痛、病理性骨折并累及神经系统。而EMP发病率只有SPB的1／3，80%发生于上呼吸道，鼻腔、鼻旁窦和鼻咽部常受累。两者进展为多发性骨髓瘤的比例差别也很大，大约有2／3的SPB最终进展为MM，而EMP仅1／3进展为MM。对于孤立性浆细胞瘤，中等强度的放疗（40～50Gy）可获得有效的局部控制；但是，对于SPB，即使局部控制满意，进展为MM也很常见。虽然化疗用于治疗SPB的作用尚不明确，但是对于进展性病变，多需要化疗。

（二）诊断

SPB占浆细胞骨髓瘤的3%～5%，男性比女性多见，而发病的中位年龄比MM患者的平均年龄低10岁（分别为55岁和65岁）。最常累及的部位为中轴骨，其中胸椎比腰椎和颈椎更常见；其次为扁骨，长骨相对少见，膝和肘关节以下极其罕见。常见症状是骨骼损害部位的疼痛。严重的疼痛和脊髓、神经根压迫症状提示发生了骨折。病理性骨折可能是最早的症状。软组织的浸润可以形成能够明显触及的肿块。

实验室检查发现50%的患者在血清或尿中可以检测到少量的M蛋白；多数骨的孤立性浆细胞瘤的患者免疫球蛋白水平正常；没有多发性骨髓瘤引起的贫血、高钙血症、肾功能不全等全身症状。

SPB的X线表现多为单发性膨胀性骨破坏，骨破坏区常较大，边缘清楚，部分病例可有骨小梁残留。CT可见骨破坏区完全为软组织取代，骨质膨胀，边界清楚，病灶常突破骨皮质形成软组织肿块。脊椎的孤立性浆细胞瘤多位于胸椎，X线平片显示椎体膨胀性破坏、压缩变扁，病变可侵及附件，相邻椎间隙保持正常；CT显示为膨胀或溶骨性破坏，病变向周围侵犯形成软组织肿块。脊柱MRI显示局部呈骨髓置换改变，T1WI多呈较均匀的等或稍高信号，T2WI为高信号，骨周围软组织肿块常多见，并可压迫脊髓和神经根。

骨的孤立性浆细胞瘤诊断要靠组织学证据。其诊断标准为：①组织病理证实为单发的单克隆浆细胞增殖，伴或不伴区域淋巴结受累；②骨髓象正常，浆细胞比例＜5%～10%；③全身骨骼的临床和放射学检查无远处骨受累，可伴原发灶邻近骨受侵犯；④无贫血、无高钙血症、无多发性骨髓瘤所致的肾功能损害和淀粉样变等全身症状；⑤血清和尿单克隆免疫球蛋白阴性，或血清和尿单克隆免疫球蛋白水平很低。

（三）治疗

孤立性骨的浆细胞瘤的治疗手段主要有放射治疗和手术治疗。

1．放射治疗 对SPB推荐用根治性放疗，照射范围应包括MRI所见肿瘤边缘外至少2cm，放射剂量为40Gy，分20次照射。当SPB＞5cm时，推荐的剂量为50Gy，分25次照射。需严密监测是否进展为MM，6个月内每6周随访1次。症状和体征的评估应该同实验室检查相联系（血液学、生物化学、血清和尿液中免疫球蛋白的评估）。通常在放疗后M蛋白可以消失，但是也有患者在放疗后M蛋白没有消失而病情长期稳定。

对放疗没有反应的患者应当采用化疗。推荐的治疗方案同MM的化疗方案。对年轻的患者，应该用高剂量的化疗和自体造血干细胞移植。

2．手术治疗 当病灶比较局限、有足够的切缘范围时，可单纯采用手术治疗；对于放疗不敏感的病灶、放疗后残留灶或放疗后复发的病灶也可以采用手术治疗，效果较好；脊柱病变有脊髓受压者也应手术治疗。局部体积较大的肿瘤以及邻近重要器官的肿瘤，可以行手术切除大部分肿瘤后加辅助放疗，这样可以缩小肿瘤体积，提高局部耐受力，从而提高局部控制率。已发生淋巴结转移病例可行淋巴结清扫术，之后加辅助放疗。

3．化疗 辅助化疗的作用目前还不确定。放疗同时加用化疗的方法在提高局部控制及防止或延迟SPB进展为MM方面有优越性。一些报道指出辅助化疗能延迟SPB进展为MM，而另一些研究却发现辅助化疗没有效果。

目前常有的化疗方案与多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤相似，药物有美法仑、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松等，如CHOP方案。

（四）预后与转归

以往SPB的患者中大部分最终发展成为多发性骨髓瘤，进展的中位时间为2～4年。其原因可能为部分早期多发性骨髓瘤因诊断手段的不足而被划归入SPB。随着MRI被用于确立诊断分期标准以后，一些早期MM患者得以被排除，SBP患者的无进展生存期和总的生存期将会提高。

孤立性浆细胞瘤患者放疗后M蛋白持续存在是疾病进展的高危因素。超过5cm的浆细胞瘤易于发生进展。预防性化疗对向骨髓瘤转化的影响还不能肯定。疾病进展一般发生在第3～4年，但最晚可以发生在15年以后。