细胞的分化发育

胸腺是T淋巴细胞分化成熟的场所。由胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子组成的胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件。T细胞在胸腺发育过程中最核心的事件是获得功能性TCR的表达、自身MHC限制以及自身免疫耐受的形成。胸腺内T细胞分化发育过程可分为双阴性、双阳性和单阳性3个阶段。①双阴性阶段：进入胸腺的淋巴样干细胞不表达CD4及CD8分子，称为双阴性细胞（double negative cell，DN）。②双阳性阶段：DN细胞分化为CD4＋CD8＋双阳性细胞（double positive cell，DP）。③单阳性阶段：DP细胞分化为CD4＋CD8-或CD4-CD8＋的单阳性细胞（single positive cell，SP）。

（一）T细胞发育过程中的阳性选择

胸腺细胞由浅皮质区逐渐向深皮质区迁移，发生TCRαβ基因重排和表达，促使其逐渐发育为CD4＋CD8＋双阳性细胞。DP细胞同胸腺上皮细胞表面的抗原肽-MHCⅠ类分子复合物或抗原肽-MHCⅡ类分子复合物以适当亲和力发生结合的可继续发育为单阳性细胞，其中与MHC-Ⅰ类分子结合的DP细胞CD8表达水平升高，CD4表达下降直至丢失，发育为CD4-CD8＋T细胞；而与MHC-Ⅱ类分子结合的DP细胞，CD4表达水平升高，CD8表达水平下降后丢失，发育为CD4＋CD8-T细胞。不能与抗原肽-MHCⅠ／Ⅱ类分子发生有效结合或结合亲和力过高的DP细胞在胸腺皮质中发生凋亡，凋亡细胞占DP细胞的95%以上。此过程称为胸腺的阳性选择（positive selection）（见图9-1）。阳性选择的生物学意义在于赋予成熟CD4-CD8＋T细胞具有识别自身MHC-Ⅰ类分子复合物的能力，CD4＋CD8-T细胞具有识别自身MHC-Ⅱ类分子复合物的能力，因此，阳性选择是成熟T细胞在识别抗原时表现MHC限制性（MHC restriction）的基础。

图9-1　T细胞在胸腺中的阳性选择和阴性选择过程示意图

（二）T细胞发育过程中的阴性选择

经阳性选择的DP细胞存活，进一步分化为SP细胞使T细胞获得了在识别抗原过程中自身MHC限制能力。但这些SP细胞既包括识别外来抗原的特异性克隆，也包括识别自身抗原的自身反应性克隆，因此，胸腺细胞必须在胸腺中经历再次选择，以清除对机体有害的自身反应性T细胞克隆。位于胸腺皮质-髓质交界处的树突状细胞和巨噬细胞表面均高表达MHC-Ⅰ类或MHC-Ⅱ类分子，MHC分子与自身抗原肽结合成复合物。上述SP细胞若能以其TCR高亲和力结合自身抗原肽-MHC分子复合物，即发生凋亡而导致克隆删除，只有那些不能识别自身抗原肽-MHC分子复合物的SP细胞才能进一步分化为成熟的CD4＋CD8-T细胞和CD4-CD8＋T细胞，此过程称为T细胞发育的阴性选择（negative selection）（见图9-1）。阴性选择的生物学意义在于清除自身反应性T细胞克隆，这是成熟T细胞获得中枢免疫耐受（central tolerance）的基础。